杂环磺酰胺衍生物及含有所述杂环磺酰胺衍生物的药物制造技术

本发明专利技术提供式(I)[式中，各符号与说明书中含义相同]表示的化合物或其药学上允许的盐。所述化合物具有优异的TRPA1拮抗活性，能够提供TRPA1拮抗剂及用于预防或治疗与TRPA1相关的疾病的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有瞬时受体电位锚蛋白1(TransientReceptorPotentialAnkyrin1，TRPA1)拮抗活性的新型杂环磺酰胺化合物及含有该化合物的药物组合物、以及用于预防或治疗与TRPA1相关的疾病的药剂。
技术介绍
瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)是属于瞬时受体电位(TRP)通道超家族的非选择性阳离子通道。与其他TRP通道家族同样，其具有6个跨膜结构域，形成由4个亚基组成的四聚体。TRPA1是配体依赖性离子通道，通过结合配体而发生结构变化。由此，通道打开，钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内，对细胞的膜电位加以调节。作为TRPA1的配体，已知有刺激性的天然物质(例如，异硫氰酸烯丙酯(AITC)、肉桂醛等)、环境刺激物(例如，甲醛、丙烯醛等)、内源性物质(例如，4-羟基壬烯醛等)等(非专利文献1～3)。此外，还已知通过冷刺激、细胞内的Ca2+等也能使其活化(非专利文献1)。AITC、肉桂醛等许多配体与细胞质内的N末端处的半胱氨酸残基及赖氨酸残基形成共价键，使通道激活(非专利文献2)。此外，认为细胞内的Ca2+与N末端的EF手型结构域结合而打开通道(非专利文献4)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，[化学式1]式(I)中，Q表示＝O或＝S；环A表示6元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环；A1表示‑C(Ra)＝或‑N＝；A2表示‑C(Rb)＝或‑N＝；A3表示‑C(Rc)＝或‑N＝；A4表示‑C(Rd)＝或‑N＝；Ra、Rb、Rc及Rd相同或不同，表示氢、卤代基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基；其中，A1～A4中的至少2个不是‑N＝；R1表示氢或可以具有取代基的C1‑6烷基；R2表示氢、可以具有取代基的C1‑6烷基或可以具有取代基的C2‑6链烯基；R3表示氢或C1‑6烷基；R4表示氢或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.28 JP 2014-013729;2014.08.06 JP 2014-160251.式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，[化学式1]式(I)中，Q表示＝O或＝S；环A表示6元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环；A1表示-C(Ra)＝或-N＝；A2表示-C(Rb)＝或-N＝；A3表示-C(Rc)＝或-N＝；A4表示-C(Rd)＝或-N＝；Ra、Rb、Rc及Rd相同或不同，表示氢、卤代基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；其中，A1～A4中的至少2个不是-N＝；R1表示氢或可以具有取代基的C1-6烷基；R2表示氢、可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的C2-6链烯基；R3表示氢或C1-6烷基；R4表示氢或C1-6烷基；R5表示氢或C1-6烷基；R1和R2可一同形成可以具有取代基的含氮环；R4和R5可一同形成环烷烃；X表示：氢、-Cy、-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、-O-Cy、-O-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-O-Cy、-S(O)n-Cy、-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、-O-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-O-Cy、-C(O)-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-C(O)-Cy、-S(O)m-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-S(O)m-Cy、-O-S(O)m-Cy、或-S(O)m-O-Cy；n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示可以具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及Rx6相同或不同，表示氢、可以具有取代基的C1-6烷基或可以具有取代基的C1-6烷氧基羰基；R6表示可以具有取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、环状C3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，或者经可以具有取代基的酰基取代的氨基；在存在多个R6的情况下，所述R6可以相同或不同；k表示0～3的整数，其中，所述式(I)表示的化合物不包括以下化合物：[化学式2]2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，式(I)中，Q为＝O；R1为氢或C1-6烷基；R4为氢或C1-6烷基；R5为氢或C1-6烷基；其中，R4和R5不一同形成环烷烃；X为：氢、-Cy、-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、-O-Cy、-O-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-O-Cy、-S(O)n-Cy、-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、-O-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-O-Cy、-C(O)-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-C(O)-Cy、-S(O)m-N(Rx5)-Cy、或-N(Rx5)-S(O)m-Cy。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其如下述式(II)所示，[化学式3]式(II)中，[化学式4]表示单键或双键；Y表示-CRy1Ry2-或-CRy3＝；Z表示键、-O-、-CRz1Rz2-或-CRz3＝；W表示键或-CRw1Rw2-；Ry1、Ry2、Ry3、Rz1、Rz2、Rz3、Rw1以及Rw2相同或不同，表示氢、卤代基、羟基或可以具有取代基的C1-6烷基；除此之外的符号的定义如权利要求1中所述。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上允许的盐，式(II)中，Q为＝O；R4为氢或C1-6烷基；R5为氢或C1-6烷基；其中，R4和R5不一同形成环烷烃；X为：氢、-Cy、-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、-O-Cy、-O-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-O-Cy、-S(O)n-Cy、-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、-O-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-O-Cy、-C(O)-N(Rx5)-Cy、-N(Rx5)-C(O)-Cy、-S(O)m-N(Rx5)-Cy、或-N(Rx5)-S(O)m-Cy。5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢，R2为C1-6烷基，R3为氢。6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为-CH2-，Z为-CH2-，W为键，R3为氢。7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为-CH2-，Z为键，W为键，R3为氢。8.根据权利要求2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)[化学式5]为下图中的任一基团，[化学式6]上述式中，R1表示氢或可以具有取代基的C1-6烷基。9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4及R5为氢。11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为6元单环性的芳香环或芳香杂环。12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为苯、吡啶或嘧啶。13.根据权利要求1、2、4、8或9所述的化合物或其药学上允许的...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林香织，铃木保，川平瑞季，藤井友博，杉木正之，大角幸治，奥住龙哉，
申请(专利权)人：EA制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP