一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用制造技术

一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，涉及取代杂环生物。所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：所述一类取代杂环衍生物可在制备治疗疼痛药物中应用。所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的盐、前药、溶液等中的至少一种可在制备治疗疼痛药物中应用。所述疼痛包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、混合型疼痛。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代杂环生物，用于治疗通过抑制NAAA和或FAAH酶的活性而得到治疗的病症，尤其是各类疼痛的治疗。
技术介绍
内源性大麻素N-花生四烯酰乙醇胺(ananadamide，AEA)和棕榈酰乙醇胺(N-Palmitoylethanolamide，PEA)是内源性的具有保护性的调节物质。AEA在体内有着广泛的分布，在中枢神经系统、肝脏、肺、胃肠道等脏器中均可检测到AEA的存在。AEA可以通过直接激活内源性大麻素受体(CB)，产生抗炎，镇痛等多种药理作用。PEA在体内有着广泛的分布，PEA可作用于中枢及感觉神经系统、免疫细胞等多个靶点而发挥镇痛抗炎作用。PEA可通过激动细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)，也可部分激动GPG55受体和GPR119受体，产生抗炎、镇痛等多种药理作用(Mol Pharmacol，2005，67，15-19)。AEA和PEA在体内并不蓄积，可在生理病理条件下应激性释放，主要被脂肪酰胺水解酶(Fatty Acid Amide Hydrolase，FAAH)和N-酰基乙醇胺水解酶(N-acylethanolamide hydrolyzing acid amidase，NAAA)水解。通过抑制FAAH和NAAA的活性，抑制AEA和PEA水解，提高体内的AEA和PEA含量，可达到治疗疼痛和炎症的作用，并被多项研究所证实(FEBS Lett，1999，454，267-270；Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，7327-7343；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2009，106，20966-20971；PAIN，2013，154，326-327)。相比阿片类、抗癫痫类、抗抑郁类以及局麻类镇痛药，内源性大麻素水解酶抑制剂对中枢神经系统副作用比较小，且无成瘾性；相比布洛芬、阿斯匹林等COX抑制剂型抗炎镇痛药，不会引起肠胃出血及严重心血管事件，具有更好的药物安全性。(Biochem J，2004，380，749-756；Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，7327-7343；PAIN，2013，154，326-327)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用。所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：其中，X选自：C，N或O；Y选自：C或N；A选自：OR6、N R7R8或CR9R10R11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立选自：-H、＝O、＝NOR’、卤素、卤代基、多卤代基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNO2、-(CH2)nR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’2、-(CH2)nOR’、-(CH2)nSR’、-(CH2)nSOR’、-(CH2)nSO2R’、-(CH2)nNR’2、-(CH2)nNR’COR’或-(CH2)nNR’SO2R’；其中n＝0～10，各个R’独立为H或选自含有20个C原子以内的各种取代或未取代的：直链烷基、支链烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、直链杂烷基、支链杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基或芳香基。所述一类取代杂环衍生物可在制备治疗疼痛药物中应用。所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的盐、前药、溶液等中的至少一种可在制备治疗疼痛药物中应用。所述疼痛包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、混合型疼痛。所述神经性疼痛包括但不限于中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛，其中中枢神经性疼痛包括但不限于脊柱硬化引起的压迫性疼痛、多发性硬化相关疼痛、帕金森症相关疼痛、痴呆症相关疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛等；外周神经性疼痛包括但不限于疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经从疾病、根性神经疼痛等。所述炎性疼痛包括但不限于骨关节炎疼痛和纤维肌疼痛综合症、风湿及类风湿性关节炎的炎性疼痛、子宫内膜移位症的炎性疼痛、炎性牙痛、强直性脊柱炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、内脏炎性疼痛等。所述混合型疼痛包括但不限于腰痛、肩膀痛、灼口综合症、复杂性局部疼痛综合症、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛等。所述内脏炎性疼痛包括但不限于阑尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛、肠易激惹综合症、慢性骨盆疼痛综合症。本专利技术通过抑制内源性大麻素水解酶活性，实现疼痛的治疗。所述抑制内源性大麻素水解酶活性，选择性抑制NAAA的活性或选择性抑制FAAH的活性或同时抑制了NAAA和FAAH的活性。本专利技术采用术语“药学上可接受的盐、前药或溶液”指的是：所述任一项化合物的那些盐、前药或溶液，其在正确的医学判断范围内，适于用来与人和动物的组织接触，而无过分的毒性、刺激应变性响应等，与合理的利益/风险比相符合。本专利技术所用术语“选择性抑制NAAA的活性”指的是：所述化合物在一定量的(例如，有效量)给药浓度下，可抑制机体内NAAA对底物的水解，但不抑制机体内FAAH对底物的水解。本专利技术所用术语“选择性抑制FAAH的活性”指的是：所述化合物在一定量的(例如，有效量)给药浓度下，可抑制机体内FAAH对底物的水解，但不抑制机体内NAAA对底物的水解。本专利技术所用术语“同时抑制了NAAA和FAAH的活性”指的是：所述化合物在一定量的(例如，有效量)给药浓度下，即可抑制机体内FAAH对底物的水解，也可以抑制机体内NAAA对底物的水解。本专利技术所涉及部分代表性化合物的NAAA、FAAH抑制活性如表1所示。表1附图说明图1为化合物2、9、14、24、30与阳性药物加巴喷丁对SNI神经病理性疼痛给药1h后的作用。图2为化合物2、9、14、24、30与阳性药物加巴喷丁对SNI神经病理性疼痛给药4h后的作用。图3为化合物2、9、14、24、30与阳性药物加巴喷丁对SNI神经病理性疼痛给药10h后的作用。图4为化合物2、9、14、24、30与阳性药物吲哚美辛对醋酸致炎性腹痛的作用。图5为化合物2、9、14、24、30与阳性药物吲哚美辛对硝酸甘油致大鼠头痛的作用。具体实施方式以下实施例将结合附图对本专利技术作进一步的说明。1.治疗神经性疼痛实施例坐骨神经分支选择损伤导致的小鼠神经性疼痛模型(SNL)是医学上常见的研究神经性疼本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，其特征在于所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：其中，X选自：C，N或O；Y选自：C或N；A选自：OR6、NR7R8或CR9R10R11；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立选自：‑H、＝O、＝NOR’、卤素、卤代基、多卤代基、‑(CH2)nCN、‑(CH2)nNO2、‑(CH2)nR’、‑(CH2)nCOOR’、‑(CH2)nCONR’2、‑(CH2)nOR’、‑(CH2)nSR’、‑(CH2)nSOR’、‑(CH2)nSO2R’、‑(CH2)nNR’2、‑(CH2)nNR’COR’或‑(CH2)nNR’SO2R’；其中n＝0～10，各个R’独立为H或选自含有20个C原子以内的各种取代或未取代的：直链烷基、支链烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、直链杂烷基、支链杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基或芳香基。

【技术特征摘要】
1.一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，其特征在于所述一类取代杂环衍
生物的化学结构式如下：
其中，X选自：C，N或O；
Y选自：C或N；
A选自：OR6、NR7R8或CR9R10R11；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立选自：-H、＝O、＝NOR’、卤素、
卤代基、多卤代基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNO2、-(CH2)nR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’2、
-(CH2)nOR’、-(CH2)nSR’、-(CH2)nSOR’、-(CH2)nSO2R’、-(CH2)nNR’2、-(CH2)nNR’COR’或
-(CH2)nNR’SO2R’；其中n＝0～10，各个R’独立为H或选自含有20个C原子以内的各种取
代或未取代的：直链烷基、支链烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、直链杂烷基、支链
杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基或芳香基。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的盐、
前药、溶液中的至少一种在制备治疗疼痛药物中应用。
3.如权利要求1或2所述应用，其特征在于所述疼痛包括但不限于神经性疼痛、炎性疼
痛、混合型...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱彦，杨隆河，任杰，李宇航，朱程刚，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35