用环己酮一步法制备环庚酮的方法技术

用环己酮一步法制备环庚酮的方法，用重氮甲烷作试剂制备低级醇饱和溶液，在重氮甲烷醇溶液中加入环己酮与稀酸催化剂于10‑50℃慢慢加成扩环反应，然后进行水蒸汽蒸馏，制得环庚酮粗品；环庚酮粗品再经精馏得环庚酮。制备重氮甲烷的C4以下低级醇饱和溶液，是将盐酸与甲胺溶液反应，然后加入尿素，再加入饱和碳酸钠溶液回流反应，再加入稀硫酸与亚硝酸钠溶液反应，然后加入强碱液发生重氮甲烷气体，将其通入冷却的装有C4以下低级醇接受瓶中，得重氮甲烷醇溶液；该法合成路线短，操作简便，工艺环保，产品收率高，可显著降低成本，十分利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药中间体的制备工艺，具体涉及一种抗高血压药物呱乙啶硫酸盐的中间体环庚酮的制备方法。
技术介绍
环庚酮是一种生产抗高血压药物呱乙啶硫酸盐的关键中间体，同时也用于合成庚二酸等多种有机精细化学品，市场前景广阔。环庚酮的传统生产方法，是以环己酮为原料，经硝基甲烷加成、中和、铁粉还原、重氮化、扩环等五步反应制得，其工艺路线见附图1。其中中和、铁粉还原、重氮化等工艺废水较多，且不易处理，易污染环境。尤其是用铁粉和盐酸还原硝基，设备要求高，产生的铁泥难处理，该法存在合成路线长、工艺操作复杂、合成收率低、环保处理难、生产成本高等诸多缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的环庚酮的制备方法，避免传统生产方法中工艺操作复杂、合成收率低、环保处理难、生产成本高等诸多缺陷。它也是以环己酮为原料，通过一步反应合成环庚酮，该法合成路线短，工艺操作简便，生产经济环保，适合工业化生产。本专利技术的技术方案是：环己酮一步法制备环庚酮的方法，用重氮甲烷作试剂制备低级醇饱和溶液，环己酮在C4以下低级醇饱和溶液中，弱酸催化下于10～50℃慢慢反应，然后进行水蒸汽蒸馏，制得环庚酮粗品，环庚酮粗品再经精馏得环庚酮。具体操作步骤是：A、制备重氮甲烷的C4以下低级醇饱和溶液的方法，其特征是：在-10～10℃下将浓度36%的盐酸慢慢滴加至装有甲胺溶液的反应瓶中，直至体系pH=6～7，然后加入尿素，搅拌8-10分钟，再加入饱和碳酸钠溶液，慢慢升温，回流反应4～6小时，反应完后检测pH=7～8，然后将体系降温至20～25℃加入浓度26-27%的稀硫酸，再进一步降温到0℃，慢慢滴加预先配好的浓度38%的亚硝酸钠溶液，1-1.5小时滴完后搅拌0.5-1小时使反应完全；在另一个气体接受瓶中加入C4以下低级醇，外面放置冰盐浴使瓶内温度保持在-10-0℃，安装好尾气处理装置，联通反应瓶与气体接受瓶，检查系统的密闭性，准备完成后开动搅拌机，于20-40℃下在反应瓶中慢慢滴加浓度50%的强碱溶液，直至接受瓶中重氮甲烷吸收饱和，其含量18.5-25.5%，关闭联通装置，得重氮甲烷醇饱和溶液；反应物间的重量配比是：40%甲胺：浓盐酸：尿素：碳酸钠：硫酸：亚硝酸钠：强碱：水=1：1.00-1.25：0.95-1.05:0.20-0.30：0.80-0.85：0.9-1.0:1.15-1.25:5.8-6.0；反应物与重氮甲烷吸收溶剂间的配比是，40%甲胺溶液：有机溶剂=1g：4～8ml。B、制备环庚酮粗品：在滴加瓶中加入环己酮与酸水溶液，pH=5.5~6.5，放置于上述接受瓶上；当接受瓶内温度在10～50℃时慢慢滴加环己酮酸水溶液，控制滴加时间2.5~3小时，滴完后继续保温反应1.5~2小时，反应完后减压回收有机溶剂，然后进行水蒸汽蒸馏，得环庚酮粗品，重量收率90～95%，GC含量65～70%；反应残液与蒸馏残液均可套用。C、环庚酮粗品精馏得环庚酮：在5~10mmHg柱真空下，收集102~105℃馏分，得环庚酮；含量99.0~99.5%，精馏重量收率50-55%；精馏残液可套用;以套用的平衡收率计，合成重量总收率75~80%。上述C4以下低碳醇包括甲醇、乙醇、异丙醇；酸催化剂包括无机酸的盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸的醋酸、对甲苯磺酸、草酸；滴加的无机强碱溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾；甲胺盐与甲胺脲反应温度为-10～0℃，重氮甲烷发生反应温度为20～40℃；所述酸水溶液包括无机酸的盐酸或硫酸，或有机酸的醋酸或对甲苯磺酸，酸水浓度1%；加成扩环反应的反应温度10～50℃，反应物环己酮与重氮甲烷醇溶液的配比是1g：2.5~3.5ml。进一步优选方案，低碳醇用乙醇，酸催化剂用醋酸，无机强碱用氢氧化钠溶液，重氮甲烷发生反应温度是25～30℃；反应物间的重量配比是：40%甲胺：浓盐酸：尿素：碳酸钠：浓硫酸：亚硝酸钠：强碱：水=1:1.15:1:0.26:0.825:0.95:1.2:5.9；加成扩环反应的反应温度是30-35℃；环己酮与重氮甲烷醇溶液的配比是1g：3ml。本专利技术的有益效果是：采用本专利技术方法制备环庚酮，相对以往的传统生产方法，具有合成路线短，生产操作简便，工艺环保，产品收率高等诸多优点，能显著降低成本。工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。附图说明图1传统环庚酮的合成路线图；图2本专利技术环庚酮合成路线图。具体实施方式为了更方便地说明本专利技术的要点与精神，下面举例予以说明：实施例一：A、制备重氮甲烷的乙醇饱和溶液一个1000ml三口瓶中，加入100g40%的甲胺溶液、在体系温度降至-5～0℃后，将36%盐酸114g慢慢滴加至甲胺溶液中，直至体系pH=6～7，然后加入100g尿素，搅拌约10分钟，再加入由2.6g碳酸钠兑4ml水配成的饱和碳酸钠溶液，慢慢升温至回流，保持回流反应4～6小时，反应完后，检测pH约7-8，然后将体系温度降至20～25℃，加入50ml自来水，再加入由82.5g浓硫酸与225ml自来水配成的并冷却至5-10℃的稀硫酸，再进一步降至-5～0℃，保持为0℃，慢慢滴加预先配好的由95g亚硝酸钠兑155ml自来水制成并冷却的亚硝酸钠溶液，约1～1.5小时滴完，滴完后，在0～5℃继续搅拌0.5～1小时使反应完全。另装置一个1000ml三口瓶作为重氮甲烷气体接受瓶，向其中加入600ml乙醇，外面放置冰盐浴，使瓶内温度保持在-10～0℃，安装好尾气处理装置，联通反应瓶与气体接受瓶，检查系统的密闭性，准备完成后，开始搅拌，于20-40℃下在反应瓶中慢慢滴加准备好的240g50%氢氧化钠溶液，直至接受瓶中重氮甲烷吸收饱和，其含量约22.5%，然后，反应瓶停止滴加碱液，关闭联通装置，得重氮甲烷醇溶液，以备下步反应使用。B、制备环庚酮粗品在上述1000ml的重氮甲烷接受瓶上，装上一个500ml滴加瓶，向其中加入200ml环己酮与5ml1%的盐酸水溶液，使pH5.5～6.5，备用；当上述接受瓶内温保持在10～20℃时，开始慢慢滴加环己酮酸水溶液，控制滴加时间约2.5～3小时，滴完后，调控温度至30-35℃继续反应1.5～2小时，反应完后，减压回收约95%的乙醇，然后进行水蒸气蒸馏，得环庚酮粗品186ml，重量收率93%，GC含量68.5%。反应残液与蒸馏残液均可套用。C、制备环庚酮在一个1000ml三口瓶中，加入100g环庚酮粗品、装上精馏装置，开启真空，慢慢升温至80～84℃，先回收环己酮，然后控制5～10mmHg柱真空下收集101～103℃馏分，得环庚酮53.5g，GC含量99.4%，收率53.5%。回收液和精馏残夜套用。按套用折算重量收率78.2%。实施例二：A、制备重氮甲烷的甲醇饱和溶液一个1000ml三口瓶中，加入100g40%的甲胺溶液、在体系温度降至-5～0℃后，将114g36%盐酸慢慢滴加至甲胺溶液中，直至体系pH=6-7，然后加入100g尿素，搅拌约10分钟，再加入由2.6g碳酸钠兑4ml水配成的饱和碳酸钠溶液，慢慢升温至回流，保持回流反应4-6小时，反应完后，检测pH为7-8，然后将体系温度降至20～25℃，加入50ml自来水，再加入由82.5g浓硫酸与225ml自来水配成的并冷却至5-10℃的稀硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
用环己酮一步法制备环庚酮的方法，其特征在于：用重氮甲烷作试剂制备C4以下低级醇饱和溶液，在重氮甲烷醇溶液中加入环己酮与稀酸催化剂于10～50℃慢慢加成扩环反应，然后进行水蒸汽蒸馏，制得环庚酮粗品；环庚酮粗品再经精馏制得环庚酮。

【技术特征摘要】
1.用环己酮一步法制备环庚酮的方法，其特征在于：用重氮甲烷作试剂制备C4以下低级醇饱和溶液，在重氮甲烷醇溶液中加入环己酮与稀酸催化剂于10～50℃慢慢加成扩环反应，然后进行水蒸汽蒸馏，制得环庚酮粗品；环庚酮粗品再经精馏制得环庚酮。2.制备重氮甲烷的C4以下低级醇饱和溶液的方法，其特征是：在-10～10℃下将浓度36%的盐酸慢慢滴加至装有甲胺溶液的反应瓶中，直至体系pH=6～7，然后加入尿素，搅拌8-10分钟，再加入饱和碳酸钠溶液，慢慢升温，回流反应4～6小时，反应完后检测pH=7～8，然后将体系降温至20～25℃加入浓度26-27%的稀硫酸，再进一步降温到0℃，慢慢滴加预先配好的浓度38%的亚硝酸钠溶液，1-1.5小时滴完后搅拌0.5-1小时使反应完全；在另一个气体接受瓶中加入C4以下低级醇，外面放置冰盐浴使瓶内温度保持在-10-0℃，安装好尾气处理装置，联通反应瓶与气体接受瓶，检查系统的密闭性，准备完成后开动搅拌机，于20-40℃下在反应瓶中慢慢滴加浓度50%的强碱溶液，直至接受瓶中重氮甲烷吸收饱和，其含量18.5-25.5%，关闭联通装置，得重氮甲烷醇饱和溶液；反应物间的重量配比是：40%甲胺：浓盐酸：尿素：碳酸钠：硫酸：亚硝酸钠：强碱：水=1：1.00-1.25：0.95-1.05:0.20-0.30：0.80-0.85：0.9-1.0:1.15-1.25:5.8-6.0；反应物与重氮甲烷吸收溶剂间的配比是，40%甲胺溶液：有机溶剂=1g：4～8ml。3.根据权利要求1所述环己酮一步法制备环庚酮的方法，其特征是制备环庚酮粗品的方法是，在滴加瓶中加入环己酮与酸水溶液，pH=5...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡爱国，甘红星，左前进，谢来宾，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43