苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰-AA-OBzl，其合成，活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了通式I的苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰-AA-OBzl(式中AA＝Ala，Cys(Bzl)，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，Phe，Gly，His，Ile，Lys(Bzl)，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG-NO2-Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基)，公开了它们的制备方法，公开了它们的抗肿瘤作用，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl，涉及它们的制备方法，涉及它们的抗肿瘤作用，因而本专利技术涉及它们作为抗肿瘤药物的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重影响到人类的健康和生活的常见病和多发病，预计到2020年，全世界恶性肿瘤死亡病例将达1000多万人。静脉血栓栓塞是癌症患者死亡的第二大病因，并且发生血栓栓塞的癌症患者的总体死亡率增高。从2000年以来就知道式II的苯并咪唑[1，2-c]并喹唑啉和式III的6-氰基-苯并咪唑[1，2-c]并喹唑啉在体外显示抑制肿瘤细胞增殖活性，但一直没有得到在体内显示抗肿瘤活性的类似物。专利技术人经过十多年的实验探索，发现6-位用2，6-二甲氧基苯氧乙酸取代得到的化合物具有优秀的抗肿瘤活性。以该化合物为共同结构，2，6-二甲氧基苯氧乙酸的羧基再用氨基酸苄酯修饰可大幅度提高抗肿瘤活性。根据这些实验探索，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl(式中AA＝Ala，Cys(Bzl)，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，Phe，Gly，His，Ile，Lys(Bzl)，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG-NO2-Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基)。本专利技术的第二个内容是提供4-([4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰基-AA-OBzl的合成方法，该方法包括：(1)2-(2-氨基苯基)-1H-苯并咪唑在冰醋酸催化下与丁香醛进行Pictet-Spengler缩合生成4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚；(2)4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚转化为4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚；(3)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚用溴乙酸乙酯修饰为4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯；(4)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯在NaOH溶液(2N)中皂化成4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸；(5)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸与HCl·AA-OBzl偶联得到4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl。本专利技术的第三个内容是评价4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。本专利技术的第四个内容是评价4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。附图说明图14-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的合成路线.i)丁香醛，冰醋酸，无水乙醇，冰盐浴；ii)DDQ，无水THF，冰盐浴；iii)BrCH2CO2C2H5，K2CO3，无水DMF，冰盐浴；iv)4NNaOH，CH2Cl2，C2H5OH，冰盐浴；v)DCC，HOBt，NMM，冰盐浴；式中AA＝Ala，Cys(Bzl)，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，Phe，Gly，His，Ile，Lys(Bzl)，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG-NO2-Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(1)2.09g(10.0mmol)2-(2-氨基苯基)-1H-苯并咪唑和1.82g(10.0mmol)丁香醛，30mL无水乙醇混合于100mL茄瓶中，黄色澄清溶液，冰浴下，滴加冰醋酸调pH值至3。反应6小时，待反应液析出无色固体物，反应完毕，过滤，得到3.70g(97％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：373[M+H]+。实施例2制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(2)冰浴下在100mL茄瓶里加1.00g(2.68mmol)4-(5，6-二氢苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(1)，无水四氢呋喃溶解，少量多次加入913mg(4.02mmol)DDQ，室温反应24h，TLC监测反应完全，反应混合物减压过滤得无色粉末。ESI-MS(m/z)：371[M+H]+；Mp：211.0-211.6℃；[α]D25＝-14.1(c＝0.09，DMF)；IR(KBr)：3458，3057，2933，1659，1627，1592，1513，1446，1421，1337，1251，1203，1120，1043，950，847，825，743，678，652，598.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝9.76(s，1H)，8.60(d，J＝7.5Hz，1H)，8.42(d，J＝9Hz，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.88(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.49(m，2H)，5.97(s，2H)，3.75(s，6H).13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝187.49，176.55，157.74，151.32，145.97，143.85，142.81，139.02，132.33，129.70，128.94，128.88，128.65，126.21，124.18，123.39，119.83，119.26，114.22，112.50，107.54，102.07，56.92。实施例3制备4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酸乙酯(3)冰浴下在100mL茄瓶里加1.00g(2.70mmol)4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基酚(2)，加DMF，反应液为棕色浑浊溶液。向该溶液中投入409mg(2.96mmol)K2CO3。30min后滴加0.5mL(4.51mmol)溴乙酸乙酯。反应12小时后，反应液变为褐色澄清溶液，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩得到的黑色固体用二氯甲烷溶解，滤得的褐色溶液用饱和NaCl溶液萃洗3次，无水Na2SO4干燥12小时，减压过滤得到的褐色滤液减压浓缩至干。得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，10/1)，得到723mg(59％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：457[M本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的4‑苯并咪唑并喹唑啉‑6‑基‑2，6‑二甲氧基苯氧乙酰‑AA‑OBzl，式中AA＝Ala，Bzl保护SH的Cys，OBzl保护侧链羧基的Asp，OBzl保护侧链羧基的Glu，Phe，Gly，His，Ile，Bzl保护侧链氨基的Lys，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG‑NO2‑Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基

【技术特征摘要】
1.通式I的4-苯并咪唑并喹唑啉-6-基-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl，式中AA＝Ala，Bzl保护SH的Cys，OBzl保护侧链羧基的Asp，OBzl保护侧链羧基的Glu，Phe，Gly，His，Ile，Bzl保护侧链氨基的Lys，Leu，Met，Asn，Pro，Gln，NG-NO2-Arg，Ser，Thr，Val，Trp和Tyr残基2.权利要求1的4-(苯并[4，5]咪唑[1，2-c]喹唑啉-6-基)-2，6-二甲氧基苯氧乙酰-AA-OBzl的制备方法，该方法包括：(1)2-2’-氨基苯基-1H-苯并咪唑在冰醋酸催化下与丁香醛进行Pictet-Spengler缩合生成4-二氢苯并咪唑并喹唑啉-6-基-2，6-二甲氧基酚；(2)4-二氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，安然，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11