本发明专利技术公开了新型β-呋喃膦酸酯嘌呤核苷类似物，具体涉及(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途，属于核苷化学及药物化学领域。其具有通式1所示结构： 其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2 代表NH2、OCH3、NHCH3。其中，R'代表H、Na或K。通过3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性较高的氯代糖，然后与碱基反应，再经过选择性氧化、脱羧、加成、消除、官能团转换、脱乙基形成新型的β-D-二氢呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷类似物。其具有抗病毒活性和良好的开发前景。
【技术实现步骤摘要】
,5r)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)- 2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方 ...的制作方法【专利摘要】本专利技术公开了新型β-呋喃膦酸酯嘌呤核苷类似物，具体涉及(2R,5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5-二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途，属于核苷化学及药物化学领域。其具有通式1所示结构：?其中，R1代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3或NHNH2，R2--代表NH2、OCH3、NHCH3。其中，R'代表H、Na或K。通过3,5-二-O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性较高的氯代糖，然后与碱基反应，再经过选择性氧化、脱羧、加成、消除、官能团转换、脱乙基形成新型的β-D-二氢呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷类似物。其具有抗病毒活性和良好的开发前景。【专利说明】(2R, 5R) -5-磷酰甲氧基-2- (2-取代腺嘌呤-9-基)-2,5- 二氢呋喃核苷类似物及其制备方法和用途
本专利技术属于核苷酸化学及药物化学领域，具体涉及新型呋喃膦酸酯核苷类似物及其制备方法。
技术介绍
非天然核苷类药物是病毒类疾病的主要治疗药物，也是一类很重要的抗肿瘤药物。大多数具有生物活性的核苷类似物在细胞中核苷激酶的作用下发生磷酰化转化成单核苷酸而被激活，单核苷酸再经过两步磷酰化反应转化为5’ -三磷酸核苷才能作为RNA或DNA聚合酶的作用底物发挥抗病毒作用，即核苷类似物只是抗病毒药物的前药。第一步磷酰化在多数情况下是慢速或限速反应，直接制约其抗病毒活性。通过直接合成核苷的单磷酸酯化衍生物，有效地越过第一步限速步骤，是提高核苷抗病毒活性、开发新型药物的有效方法。在核苷转化成核苷酸的同时，核苷酸在溶核酶的催化下可降解成低分子量的核苷酸，而单核苷酸的磷氧酯键在酶作用下易断裂使其进一步降解成核苷，从而导致抗病毒活性降低或丧失。膦酸酯核苷——单核苷酸的生物电子等排体能较好地解决此不足，提高单核苷酸的稳定性。其次，腺苷类化合物具有较强的抑制细胞生长的活性，但由于腺苷脱氨基酶的快速破坏，使其在抑制细胞生长和细胞内DNA的合成时的生物利用度大大降低。腺苷经2-取代后可有效提闻抵御腺昔脱氣基酶能力，大幅提闻其生物利用度，且细胞毒性也大幅降低。因此，合成集5-磷酰甲氧基呋喃核苷的优异的抗溶核酶降解性和2-取代腺嘌呤核苷的良好的抗腺苷脱氨基酶分解能力于一体的2-取代腺嘌呤呋喃膦酸酯核苷类似物，将具有潜在的优良的抗病毒或抗肿瘤活性。目前类似的化合物2，5-二氢呋喃腺苷膦酸酯(Kimet al.J.0rg.Chem.1991，2642-2647; Z.Honget al.US2004023921)和 3-氟-2，5-二氢呋喃腺苷膦酸酯(R.L.Mackman et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008, 18, 1116-1119)已被分别通过呋喃烯中间体成功合成，且都具有较好的抗病毒活性。但由于核苷合成过程复杂，碱基或糖环的些许变化都会引起合成反应的很大变化，因此，迄今为止没见本专利技术目标物的报导。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类具有潜在的抗病毒或抗肿瘤活性的2-取代腺嘌呤二氢呋喃膦酸酯核苷类似物；另一目的在于提供其制备方法和应用。为实现本专利技术目的，通过将市售原料3，5- 二 -O-对甲基苯甲酰-2-脱氧-D-核糖甲苷氯代后形成活性较高的氯代糖，然后与碱基反应，再经过选择性氧化、脱羧、加成与消除形成新型的β -D- 二氢呋喃膦酸酯腺嘌呤核苷类似物。所述的新型二氢呋喃膦酸酯嘌呤核苷类似物以通式I表示:【权利要求】1.(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5-二氢呋喃核苷类似物或其盐，其特征在于，该类似物具有通式I所示结构: 2.如权利要求1所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氢呋喃核苷类似物，其特征在于，优选R1为Cl、OCH3> SCH3、NH2或NHCH3 ；R2为NH2、OCH3>NHCH3 ;R’ 为 Na。3.如权利要求2所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氢呋喃核苷类似物，其特征在于，选如下化合物: 化合物a =R1为Cl，R2为NH2, R’为Na;化合物 b =R1 为 SCH3, R2 为 NH2, R’ 为 Na;化合物 c =R1 为 OCH3, R2 为 NH2, R’ 为 Na;化合物 d =R1 为 NH2, R2 为 NH2, R’ 为 Na;化合物 e =R1 为 NHCH3, R2 为 NH2, R’ 为 Na;化合物 f:R1 为 NHCH3, R2 为 NHCH3, R’ 为 Na;化合物 g =R1 为 Cl，R2 为 OCH3, R’ 为 Na。4.制备权利要求1所述(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氢呋喃核苷类似物的方法，其特征在于:通过如下方法实现: 5.如权利要求1-3其中之一所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5- 二氢呋喃核苷类似物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其制备成抗病毒药物。6.如权利要求5所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)_2，5-二氢呋喃核苷类似物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分，将其制备成抗HBV病毒药物。7.如权利要求1-3其中之一所述的(2R，5R)-5-磷酰甲氧基-2-(2-取代腺嘌呤-9-基)-2，5- 二氢呋喃核苷类似物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为制备抗病毒药物的中间体。【文档编号】C07H1/00GK103788160SQ201410024277【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年1月20日 优先权日:2013年2月26日 【专利技术者】刘丰五, 徐锐钢, 刘飞, 刘应举 申请人:郑州大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
(2R,5R)‑5‑磷酰甲氧基‑2‑(2‑取代腺嘌呤‑9‑基)‑ 2,5‑二氢呋喃核苷类似物或其盐，其特征在于，该类似物具有通式1所示结构： 其中，R1 代表Cl、NH2、OCH3、SCH3、NHCH3， R2 代表NH2、OCH3、NHCH3；其中，R'代表H、Na或K。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘丰五，徐锐钢，刘飞，刘应举，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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