核苷酸和低聚核苷酸前体药物制造技术

本发明专利技术为核苷酸和低聚核苷酸前体药物。本发明专利技术公开了式(I)化合物：该化合物表现抗病毒活性。本发明专利技术进一步涉及包括上述化合物的药物组合物，用于对需要抗-HBV治疗的主体给药。本发明专利技术还涉及通过给药包含本发明专利技术化合物的药物组合物治疗主体内HBV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
核苷酸和低聚核苷酸前体药物本申请是2006年12月13日递交的申请号为200680050929. 9，专利技术名称为“核苷酸和低聚核苷酸前体药物”的分案申请。相关申请本专利技术要求2005年12月13日递交的美国临时专利申请第60/750，036号和2006年5月15日递交的美国临时专利申请第60/800，294号的优先权。上述申请的全部教导在这里通过引证全部并入本文。政府支持本专利技术全部或部分地由美国全国卫生研究所支持，授权号5U01AI058270-02/03。专利
本专利技术涉及设计、合成并评价核苷、核苷酸和低聚核苷酸前体药物类似物。本专利技术的化合物、组合物和方法在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面非常有效。具体的化合物和组合物涉及新型抗HBV试剂硫代磷酸二核苷酸和硫代磷酸三核苷酸的S-烷基酯。该化合物和结合物可以单独给药或与其他抗-HBV试剂结合给药。
技术介绍
由乙型肝炎病毒(HBV)造成的急性或慢性的肝脏感染构成世界范围的公众健康危机，感染了将近20亿人口，其中在美国包括170万人(世界卫生组织报道)。据估计，全世界有3亿5千万慢性HBV携带者。根据疾病控制中心，每年将近3到7百万人死于与感染有关的并发症，例如，肝硬化和肝细胞癌变。大量接受肝移植的病人还持续需要抗-HBV治疗。HBV被认为是一种重要的病原，能够导致很多人类癌症。HBV感染还导致暴发型肝炎，这是一种致命的疾病，在此疾病中肝脏被破坏。慢性肝炎感染导致慢性持续的肝炎、衰竭、肝硬化、肝癌和死亡。HBV感染的流行病学与人类免疫缺陷性病毒(HIV)的流行病学十分相似。许多HIV携带者同时感染了 HBV。但是HBV比HIV病毒容易感染100倍。尽管目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用，但是由于抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性，临床需要远远没有得到满足。被认可能够临床应用的药物 包括a干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物，例如，拉米夫定(Iamivudine)和恩他卡韦(entacavir)。另一种被认可的抗HBV药物是阿德福韦双特戍酰氧基甲酯(adefovirdipivoxil),这被认为是一种单核苷酸磷酸酯类似物。已经发展了大量合成的核苷作为抗-HBV试剂。例如，BCH_189(2’ 3’ -双脱氧-3’ -硫代胞苷)的(_)对映异构体，作为拉米夫定(Iamivudine)或3-TC被认知，在Liotta等人的美国专利第5,530,116中要求保护这种对映异构体。Liotta等人的美国专利第5，5814，639和5，914，331号中要求保护FTC或P -2-羟基甲基-5-(5-氟代胞喃唳-I-基)-1, 3-氧硫杂环戍烧。另外,还参见Furman等人的《抗微生物试剂和化疗》，2688-2692，1992。美国专利第5，565438号、5，567，688号和5，587，362号公开了 L-FMAU或T-氟代-5-甲基-P -L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶。美国专利第5，641，763和5，142，051号公开了阿德福韦或(9_腺嘌呤还可以叫做PMEA。相应的前体药物是阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovirdipivoxil),这种前体药物是一种口服起作用的抗-HBV剂。美国专利第5，444，063号和第5，684，010号公开了 P _D_1，3-二氧戊烷核苷对映异构体治疗HBV方面的应用。Iyer等人的美国专利第6，881，831号公开了包括两种或两种以上通过核苷内连接健相连接的脱氧核糖核苷和/或核糖核苷单体的化合物，用于HBV治疗。在已经递交的申请TO 08/40164、TO/95/07287和TO 00/09531中要求保护不同结构的L核苷作为抗HBV试剂。其他的要求保护的抗HBV试剂包括(1) P-D-3’叠氮-2,3-双脱氧-5-氟代胞卩密唳(Mahmoudian, Pharm Research 8,1198-203,1991)；(2)2，-D-F-2’，3’ -双脱氧核苷类似物，Tsai 等人，Biochem Pharmacol. 48，1477-1481，1994 ； (3)5-carboximido、或者5-氟代_2，3不饱和的或3’ -修饰的嘧啶核苷。·除了阿德福韦，一些核苷酸类似物也被要求保护为抗HBV试剂。这包括9 、PMCG和双新戊酰基氧基前体药物、PMCDG和三氟甲基类似物、MCC-478。作为评论，参见Iyer 等人，Current Opinion in Pharmacol 5,520-528,2005。环核苷酸磷酸类似物和前体药物衍生物也是具有抗HBV活性的核苷类似物。其相应的磷酸酰胺盐前体药物类似物通过酯酶催化转化为磷酸盐衍生物。参见Iyer等人，Current Opinion in Pharmacol 5,520-528,2005。使用化学修饰的药物作为前体药物的观点在许多不同的药物制药发展过程中一种已经建立起来的范例。前体药物策略对药物的物理化学性质进行短暂的修饰，从而(a)改善化学稳定性、(b)改变水溶解性、(C)改进生物利用率、(d)靶向具体的组织、(e)加速增效药物结合、(f)克服首过代谢效应、(g)作为亲水性药物的亲脂性载体，和(h)作为持续药物传递的化学补给站。已经使用了一些前体药物策略来改善生物利用率，从而提高肝脏组织分布状态并改善抗病毒效力。例如，将磷酸基修改为相应的氨基酸氨基磷酸酯会导致更有效的抗病毒能力(Gudmundsson等人，核苷、核苷酸，231929-1937, 2004. Cahard等人,Mini Reviews MedChem.(药物化学微观评论)，4，371-381，2004.)核苷的甘油基磷酸盐和磷脂前体药物也进行了一定的发展(Hostetler 等人，Antimicrob Agents and Chemotherapy (抗微生物剂和化学疗法)，44，1064-1069，2000)从而改善了口服给药的生物利用率。S-酰基硫代乙基(SATE)和环状水杨酰基衍生物(甲基异丙基环己烯酮)是核苷和核苷酸前体药物其他的例子(Peyrottes 等人,Mini Reviews Med Chem.(药物化学微观评论)，4, 395-408, 2004)和Meier等人,Mini Reviews Med Chem.(药物化学微观评论)，4, 383-394, 2004.其他的前体药物策略包括4-酰基取代的环1，3_丙基酯OfepDirect类似物)，这种化合物经历过肝脏酶的氧化分裂，从而释放活性核苷酸内切酶(Erion等人，J. Am. Chem. Soc, 126, 5154-5163,2004)。总的来说，在核苷成为HBV聚合酶抑制剂之前，需要将所有的核苷磷酸化成为核苷单磷酸盐、核苷双磷酸盐、和核苷三磷酸盐。因此，核苷可以被认为是一种需要在体内活化的前体药物。由于绝大多数核苷靶向病毒聚合酶并按照相似的机理起作用，所以有可能快速的出现阻力或发生有害事件，例如，由于抑制人Y聚合酶而出现的线粒体毒性。与抗病毒治疗相伴随的另一个问题是治疗停止后病毒的复发。利用例如适体技术、反义技术、核糖酶技术、RNA干扰技术和免疫刺激技术，前体药物策略还可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
由结构式6k所表示的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、非对应异构体、几何异构体、外消旋物、对映异构体或者互变体。FSA00000753753900011.tif

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R·P·依耶，S·帕德玛那博汉，
申请(专利权)人：斯普林银行，
类型：发明
国别省市：