本发明专利技术涉及腺嘌呤核苷酸类似物聚合共轭物。特别是，腺嘌呤核苷酸多臂聚乙二醇共轭物及其使用。本发明专利技术更具体地提出了丰加霉素聚合共轭物及其衍生物。此外，本发明专利技术还提出了一种腺嘌呤核苷酸类似物聚合共轭物的制备方法，以及用于治疗癌症，抑制肿瘤细胞的生长或增殖，治疗病毒感染，治疗与VEGF（血管内皮生长因子）异常表达相关的疾病或状态的方法。丰加霉素的大多数聚合共轭物在PBS中是稳定的，但在体内释放丰加霉素抑制癌细胞的生长。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及腺嘌呤核苷酸类似物聚合共轭物。特别是，腺嘌呤核苷酸多臂聚乙二醇共轭物及其使用。
技术介绍
很多核苷类似物的结构类似于天然核苷，已经表现出有效的治疗效果。据报道，许多腺嘌呤核苷酸类似物有细胞毒素，会诱导细胞死亡。这些核苷类似物已被证明是有效的抗癌剂。例如，丰加霉素及其类似物是潜在抗癌剂，已经证实它在体外和体内均具有治疗活性。已知丰加霉素还能抑制RNA (核糖核酸)加工、RNA自我裂解和VEGF (血管内皮生长因子)分泌。据报道，以丰加霉素为基础的治疗在临床前研究中表现出不良的胃肠道副作用。由于丰加霉素严重的毒性及其产生的不良副作用(如局部坏死)，涉及丰加霉素治疗的临床试验已经停止。多年来，已经提出了几种给哺乳动物施用生物有效材料的方法。许多药剂作为水溶性盐，可以很容易地包含在药物配方中。所需药剂会出现下列问题，或者是不溶于水溶液，或者在充分发挥治疗活性之前在体内迅速降解或消失。腺嘌呤核苷酸类似物，一般都有水中溶解度问题和在体内滞留时间过短的问题。因此，给本领域技术人员提供具有生物活性的腺嘌呤核苷酸类似物的替代和/或改进的输药技术是非常有利的。
技术实现思路
为了改进以腺嘌呤核苷酸类似物为基础的治疗技术，本专利技术提出腺嘌呤核苷酸类似物的输药系统。本专利技术其中一个方面提出了通式为(I)或(Ia)的化合物，其通式如下权利要求1.一种含腺嘌呤核苷酸的化合物，其通式(I)如下2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于化合物(I)中所含的腺嘌呤核苷酸数为 1-64。3.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于R的总平均分子量为2，000-100，000道尔顿。4.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于R包括聚亚烷基氧化物。5.根据权利要求I所述的化合物，选自6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于Z为H,7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于(ql)和(q2)均为O ;Z独立地选自H，8.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于(ql)和(q2)均为I;Z独立地选自9.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于 Y1 为 O ; Ji为碳； Rbl，独立地选自羟基，或-CH2-ORcl ； Rb2,独立地选自氢或ORe2 ； Rb3,独立地选自氢,或ORc3 ； Rb4,独立地选自氢，氰基或-C ( = O) NH2 ； Rb5 为氢，胺，或-NH-NH2 ； Rb6为氢，F,或Cl ; Rcl，Rc2，和Re3，独立地选自氢，酰基，一磷酸，二磷酸，或三磷酸。10.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于 Rbl，为-CH2-ORel，其中Rel为氢，一磷酸，二磷酸，或三磷酸； Rb2与Rb3，均为羟基； Rb4，独立地选自氰基，或-C ( = O) NH2 ;且 Rb5和Rb6均为氢。11.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于 Y1 为 O ; Ji为N ;Rbl为-CH2-ORel,其中，Rcl为氢,一磷酸,二磷酸,或三磷酸； Rb2，独立地选自氢或羟基； Rb3，独立地选自氢，羟基或F ； Rb5为氢；且 Rb6为氢，F,或Cl。12.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于D包括13.根据权利要求1-12所述的化合物，其特征在于=R1独立地选自H，CV6烷基，C3_6支链烷基，或C3_6环烷基；且R2独立地选自C^6烷基，C3_6支链烷基或C3_6环烷基。14.根据权利要求1-12所述的化合物，其特征在于=R1为氢，且R2为异丁基，或R1和R2均为甲基。15.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于(η)为28-341的整数，使得R的总平均分子量为5，000-60, 000道尔顿。16.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于(η)为114-239的整数，使得R的总平均分子量为20，000-42, 000道尔顿。17.根据权利要求5所述的化合物，该化合物选自18.根据权利要求17所述的化合物，该化合物包括19.根据权利要求17所述的化合物，该化合物选自20.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于21.菡鈽贫浬姻斜1驾练昆矣 蓉，窈矣 蓉择皿“22.—种权利要求I所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于该方法包括， (a)使一当量的腺嘌呤核苷酸与一或多当量的含有可用羧酸基团或活化羧酸基团的双功能间隔基在一定条件下反应，有效形成具有一个可用胺基的腺嘌呤核苷酸间隔酰胺中间体； (b)使一或多当量的步骤(a)所得的中间体的聚合臂末端与一当量的活化的聚合物在一定条件下反应，有效形成化合物(I)23.一种使用权利要求I所述的化合物治疗癌症，抑制肿瘤细胞生长或增殖，治疗病毒感染，治疗动物体内VEGF的表达异常的疾病或病症的方法，其特征包括给动物施用有效数量的权利要求I所述的化合物或其药物盐。24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于通过动物血流施用药物。25.一种将腺嘌呤核苷酸酸类似物输送给哺乳动物的方法，该方法包括 (a)形成一种腺嘌呤核苷酸酸类似物的聚合共轭物；且 (b)给该哺乳动物施用有效数量的权利要求I所述的化合物。26.一种提高丰加霉素在哺乳动物体内治疗效果的方法，包括施用有效数量的权利要求I所述的化合物，其特征在于丰加霉素附着到每聚合臂末端况为氢，R2为异丁基；且10分钟内，血液中释放的丰加霉素的T1/2为10% -80%。全文摘要本专利技术涉及腺嘌呤核苷酸类似物聚合共轭物。特别是，腺嘌呤核苷酸多臂聚乙二醇共轭物及其使用。本专利技术更具体地提出了丰加霉素聚合共轭物及其衍生物。此外，本专利技术还提出了一种腺嘌呤核苷酸类似物聚合共轭物的制备方法，以及用于治疗癌症，抑制肿瘤细胞的生长或增殖，治疗病毒感染，治疗与VEGF(血管内皮生长因子)异常表达相关的疾病或状态的方法。丰加霉素的大多数聚合共轭物在PBS中是稳定的，但在体内释放丰加霉素抑制癌细胞的生长。文档编号A01N43/04GK102869254SQ201180019123 公开日2013年1月9日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年4月16日专利技术者赵洪, 夏静 申请人:安龙制药公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵洪，夏静，
申请(专利权)人：安龙制药公司，
类型：
国别省市：
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