６－（１－酰基１－羟甲基或乙酰氧甲基）青霉烷酸衍生物的制备方法技术

６－（１－酰基－１－羟甲基）青霉烷酸衍生物被应用在抗菌剂和／或β－内酰胺霉抑制剂．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
6-(1-酰基-1-羟甲基)青霉烷酸衍生物是十分有效的抗菌剂和/或β-内酰胺酶抑制剂，这类衍生物具有下述部分结构其中n是0，1或2，X是羟基或酰氧基。在这类化合物中，有些化合物本身就具有极强的抗菌活性，因此就其本身性质而言，它们是很有用的工业或医用抗菌剂。此外，更普遍地来说，它们具有作为β-内酰胺酶抑制剂的特殊价值；例如，它们可与常用的β-内酰胺抗生素类(青霉素类和头孢菌素类)合用，用来杀灭那些通过产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺抗生素类具有抗药性或具有部分抗药性的微生物。Kellogg曾报道抑制β-内酰胺酶的6-(1-羟烷基)-青霉烷酸-1，1-二氧化物(砜类)及其3-羧酸酯类(美国专利4,287,181；4,342,768；欧洲专利刊物83977，而Barth则报道了6-(氨基酰氧基甲基)青霉烷酸-1，1-二氧化物(美国专利4,503,040)。Beattie等人曾十分广泛地报道过抗菌的6-(1-羟烷基)青霉烷酸类及其1-氧化物(亚砜类)(美国专利4,207,323)。可认为Beattie等-->人的权利要求是属于以非具体方式将本专利技术的某些化合物包括在内的一种类型，然而该说明书甚至没有笼统地(更不用说具体地了)公开任何带有体现本专利技术基本特征的6-(1-酰基-1-羟烷基)取代基的化合物。联合王国专利申请2,053,220广泛公开了具有下述结构式的抑制β-内酰胺酶的化合物Ra、Rb和Rc的定义按字面上可表示一组无限数量的化合物。上述所提出化合物的无限性可解释成包括本专利技术中的某些1，1-二氧化物。不过，没有具体提到本专利技术中的任何一种化合物，也没提供本专利技术中任何一种化合物的制备方法，更不用说提示本专利技术中的化合物是具有很强的抗菌和/或抑制β-内酰胺酶活性的优选化合物。本专利技术涉及带有下述部分结构的抗菌剂、β-内酰胺酶抑制剂和/或中间体：其中n是0，1或2，X是羟基或酰氧基。本专利技术特别涉及带有下述结构式的抗菌和/或抑制β-内酰胺酶的化合物，因为这类化合物比-->较容易制备并且具有很强的活性结构式中的n是0，1或2；X是OH或OCOR2，其中R2是氢或(C1-C4)烷基；R为氢，为一个形成酯的基团，该酯能在生理条件下水解；或为一种常用β-内酰胺抗生素的酰氧基甲基或1-(酰氧基)乙基衍生物；以及R1为(C1-C7)烷基、(C5-C7)环烷基、(C6-C12)环烷基烷基、(C6-C12)烷基环烷基、金刚烷基、苯基、(C7-C12)苯烷基、(C7-C12)-烷苯基、(C7-C12)苯氧基烷基、萘基、呋喃基，(C5-C10)呋喃烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃甲基、噻嗯基、(C5-C10)噻嗯基烷基、苯并噻嗯基、苯并噻嗯甲基、(C5-C8)-N-烷基吡咯基、N-苯基吡咯基、(C11-C12)-N-苯烷基)吡咯基、(C6-C12)-N-烷基吡咯烷基、(C9-C12)-N-烷基吲哚基、(C9-C12)-N-烷基吲哚甲基、(C9-C12)-N-烷基异吲哚基、(C9-C12)-N-烷基异吲哚甲基吲嗪基、吲嗪甲基、噁唑基、(C4-C9)噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噁唑甲基、异噁唑基、(C4-C9)异噁唑烷基、苯并异噁唑基、苯并异噁唑甲基、噻唑基、(C4-C9)噻唑烷基，苯并噻唑基、苯并噻唑甲基、异噻唑基、-->(C4-C9)异噻唑烷基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑甲基、(C4-C7)-N-烷基吡唑基、(C5-C11)-N-烷基吡唑烷基、(C8-C11)-N-烷基吲唑基、(C8-C11)-N-烷基吲唑甲基、(C4-C7)-N-烷基咪唑基、(C5-C11)-N-烷基咪唑烷基、(C8-C11)-N-烷基苯并咪唑基、(C8-C11)-N-烷基苯并咪唑甲基、吡啶基、(C6-C11)吡啶烷基、喹啉基、喹啉甲基、异喹啉基、异喹啉甲基、吡嗪基、(C5-C10)吡嗪烷基、喹噁啉基、喹噁啉甲基、嘧啶基、(C5-C10)-嘧啶烷基、喹唑啉基、喹唑啉甲基、哒嗪基、(C5-C10)哒嗪烷基、酞嗪基、酞嗪甲基、噌啉基或噌啉甲基；或是在脂链、芳核或杂环的碳上被单位取代或双位取代的一个上述基团，取代基为氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、苯基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、(C2-C5)烷氧基碳酰氧基、(C2-C4)链烯氧基、甲酰氧基、(C2-C5)-链烷酰氧基、(C2-C5)烷氧基羰基、(C1-C4)链烷磺酰胺基、氰基、氨基甲酰基、(C2-C5)烷基氨基甲酰基、双〔(C1-C4)烷基〕氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或双〔(C1-C4)烷基〕氨基磺酰基，或其中R10和R11被单独取代及R10为氢、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，以及R11为氢、(C1-C4)烷基、苯基、苄基、甲酰基、(C2-C5)链烷酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基、苯乙酰基或芳核的碳上被羟基或氨基取代了的苯乙酰基；或-->R10和R11与它们所连接的氮一起被取代，则形成吡咯烷、哌啶、全氢化吖庚因、吗啉、哌嗪、 N-〔(C1-C4)烷基〕哌嗪或N-〔(C2-C5)链烷酰基〕哌嗪环；所述的双取代基可以是同一种基或不同的基，但是四面体碳不能同时连接一个氮原子(或氧原子)与一个氟原子、氯原子、溴原子(或第二个氮原子，或第二个氧原子)，而且氮原子不得为季氮原子。当该化合物含有一羧酸基团时，那么它就是一种适合药用的阳离子盐；当该化合物含有一碱性氮原子时，它则是一种适合药用的酸加成盐。首选的化合物中X为羟基和R1为烷基、氨基烷基、苄氧基烷基、环烷基、金刚烷基、苯基、烷苯基、羟基烷苯基、氯烷苯基、烷氧苯基、烷氧碳酰苯基、氰苯基、氟苯基、链烯氧苯基、羟苯基、氨苯基、二烃基胺苯基、萘基、烷氧基萘基、呋喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、苄基、噻吩甲基、糠基、苯噻唑基、N-烷基咪唑基、喹啉基、异喹啉基、N-(苯烷基)吡咯基、N-烷基吡咯基或N-烷基吲哚基。更好的化合物则是n为0和R1为甲基、t-丁基、1-苄氧基-1-甲基乙基，1-甲基环己基、1-金刚烷基、1-氨基-1-甲基乙基、苯基、4-甲基苯基、4-(羟甲基)苯基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-丙烯氧基苯基、4-甲氧基碳酰苯基、4-氰苯基、4-氟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、4-氨基苯基、4-(二甲胺基)苯基、1-萘基、2-乙氧基-1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-苯并噻嗯基、苄基、-->2-噻吩甲基、3-甲基-2-咪唑基、2-苯基-4-噻唑基、N-甲基-2-吡咯基、N-苄基-2-吡咯基、N-甲基-2-吲哚基、N-甲基-3-吲哚基、3-喹啉基或1-异喹啉基。最好的化合物是在S-构型的侧链碳上有X-取代基：适合药用的酸加成盐类包括而又不限于那些带盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、苯磺酸、ρ-甲苯磺酸2-萘磺酸和甲磺酸的盐。适合药用的阳离子盐类包括而又不限于钠盐、钾盐、钙盐、N，N′-二苄乙二胺盐、N-甲基葡糖胺(meglumine)盐和二乙醇胺盐。首选的阳离子盐为钾盐和钠盐。关于生理条件下能水解的酯类则是指那些经常被当作“前体药物”应用的酯类化合物。这类酯类现在已为人们所熟悉，并且在青霉素工艺中常常作为可药用的盐。这些酯类一般用于提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式（Ｉ）化合物的制备方法，＊＊＊（Ｉ）其中，ｎ为０，１或２；Ｘ为ＯＨ或ＯＣＯＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ为氢；为一个形成酯的基团，该酯在生理条件下能水解；或为一种常用β－内酰 胺抗生素的酰氧基甲基或１－（酰氧基）乙基衍生物；以及Ｒ↑［１］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）环烷基烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）烷基环烷基、金刚烷基、苯基、（Ｃ↓［７ ］－Ｃ↓［１２］）苯烷基，（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］）烷苯基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］）苯氧基烷基、萘基、呋喃基（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）呋喃烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃甲基、噻嗯基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）噻嗯基烷基、苯并噻嗯基、苯并噻嗯甲基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］）－Ｎ－烷基吡咯基、Ｎ－苯基吡咯基、（Ｃ↓［１１］－Ｃ↓［１２］）－Ｎ－（苯烷基）吡咯基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－Ｎ－烷基吡咯烷基、（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［１２］－Ｎ－烷基吲哚基、（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［１２］－Ｎ－烷基吲哚甲基、（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［１２］）－Ｎ－烷基异吲哚基、（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［１２］－Ｎ－烷基异吲哚甲基、吲嗪基、吲嗪甲基、＊唑基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］＊唑烷基、苯并＊唑基、苯并＊唑甲基、异＊唑基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］）异＊唑烷基、苯并异＊唑基、苯并异＊唑甲基、噻唑基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］）噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并噻唑甲基、异噻唑基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］）异噻唑烷基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑甲基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－Ｎ－烷基吡唑基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］－Ｎ－烷基吡唑烷基、（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１１］）－Ｎ－烷基吲哚基（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１１］－Ｎ－烷基吲唑甲基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］－Ｎ－烷基咪唑基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］－Ｎ－烷基咪唑烷基、（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１１］－Ｎ－烷基苯并咪唑基、（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１１］－Ｎ－烷基苯并咪唑甲基、吡啶基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１１］吡啶烷基、喹啉基、喹啉甲基、异喹啉基、异喹啉甲基、吡嗪基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）吡嗪烷基、喹＊啉基、喹＊啉甲基、嘧啶基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］－嘧啶烷基、喹唑啉基、喹唑啉甲基、哒嗪基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）哒嗪烷基、酞嗪基、酞嗪甲基、噌啉基或...

【技术特征摘要】
1、一种具有结构式(I)化合物的制备方法，其中，n为0，1或2；X为OH或OCOR2，其中R2为氢或(C1-C4)烷基；R为氢；为一个形成酯的基团，该酯在生理条件下能水解；或为一种常用β-内酰胺抗生素的酰氧基甲基或1-(酰氧基)乙基衍生物；以及R1为(C1-C7)烷基、(C5-C7)环烷基、(C6-C12)环烷基烷基、(C6-C12)烷基环烷基、金刚烷基、苯基、(C7-C12)苯烷基、(C7-C12)烷苯基、(C7-C12)苯氧基烷基、萘基、呋喃基(C5-C10)呋喃烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃甲基、噻嗯基、(C5-C10)噻嗯基烷基、苯并噻嗯基、苯并噻嗯甲基、(C5-C8)-N-烷基吡咯基、N-苯基吡咯基、(C11-C12)-N-(苯烷基)吡咯基、(C6-C12)-N-烷基吡咯烷基、(C9-C12)-N-烷基吲哚基、(C9-C12)-N-烷基吲哚甲基、(C9-C12)-N-烷基异吲哚基、(C9-C12)-N-烷基异吲哚甲基、吲嗪基、吲嗪甲基、噁唑基、(C4-C9)噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噁唑甲基、异噁唑基、(C4-C9)异噁唑烷基、苯并异噁唑基、苯并异噁唑甲基、噻唑基、(C4-C9)噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并噻唑甲基、异噻唑基、(C4-C9)异噻唑烷基、苯并异噻唑基、苯并异噻唑甲基、(C4-C7)-N-烷基吡唑基、(C5-C11)-N-烷基吡唑烷基、(C8-C11)-N-烷基吲哚基、(C8-C11)-N-烷基吲唑甲基、(C4-C7)-N-烷基咪唑基、(C5-C11)-N-烷基咪唑烷基、(C8-C11)-N-烷基苯并咪唑基、(C8-C11)-N-烷基苯并咪唑甲基、吡啶基、(C6-C11)吡啶烷基、喹啉基、喹啉甲基、异喹啉基、异喹啉甲基、吡嗪基、(C5-C10)吡嗪烷基、喹噁啉基、喹噁啉甲基、嘧啶基、(C5-C10)-嘧啶烷基、喹唑啉基、喹唑啉甲基、哒嗪基、(C5-C10)哒嗪烷基、酞嗪基、酞嗪甲基、噌啉基或噌啉甲基；或是在脂链、芳核或杂环的碳上被单位取代或双位取代的一个上述基团，取代基为氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、苯基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基、苄氧基、(C2-C5)烷氧基碳酰氧基、(C2-C4)链烯氧基、甲酰氧基、(C2-C5)-链烷酰氧基、(C2-C5)烷氧基羰基、(C1-C4)-链烷磺酰胺基、氰基、氨基甲酰基、(C2-C5)-烷基氨基甲酰基、双〔(C1-C4)烷基〕氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷基氨基磺酰基或双〔(C1-C4)烷基〕氨基磺酰基，或其中C10和R11被单独取代R10为氢、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，以及R11为氢、(C1-C4)烷基、苯基、苄基、甲酰基、(C2-C5)链烷酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基、苯乙酰基或芳核的碳上被羟基或氨基取代了的苯乙酰基；或R10和R11与它们所连接的氮一起被取代，则形成吡咯烷、哌啶、全氢化吖庚因、吗啉、哌嗪、N-〔(C1-C4)烷基〕哌嗪或N-〔(C2-C5)链烷酰基〕哌嗪环；所述的双取代基可以是同一种基或不同的基，但是四面体碳不能同时连接一个氮原子(或氧原子)与一个氟原子、氯原子、溴原子(或第二个氮原子，或第二个氧原子)，而且氮原子不得为季氮原子；当该化合物含有一羧酸基团时，则它就是一种适合药用的阳离子盐；当该化合物含有一碱性氮原子时，则它就是一种适合药用的酸加成盐；它包括(a)水解一种具下列结构式的化合物其中X和R1在此以前已经确定，附带的进一步条件为：当R1含有伯胺或仲胺基等，该基团用苄氧基羰基保护；生产具结构式(I)的化合物，其中R为氢或其阳离子盐；(b)氢解任何一种苄氧基羰基保护基；(c)当R为氢或阳离子盐以外的基团时，使结构式(I)化合物与下列基团发生酯化反应：一个形成酯的基团，该酯能在生理条件下水解；或一种常用的β-内酰胺抗生素的酰氧基衍生物；以及(d)如果需要，将一个已经形成的化合物(其中R为氢)转变为游离酸或一种可药用的阳离子盐，或将一个已经形成的化合物(含一碱性氨基)转变为可药用的酸加成盐。2、根据权利要求1的一种制备方法，其中X为羟基，而R1为烷基、氨基烷基、苄氧基烷基、环烷基、金刚烷基、苯基、烷苯基、羟基烷苯基、氯烷苯基、烷氧基苯基、烷氧基碳酰苯基、氰苯基、氟苯基、链烯氧基苯基、羟苯基、氨苯基、二烃基胺基苯基、萘基、烷氧萘基、呋喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、苄基、噻吩甲基、糠基、苯基噻唑基、N-烷基咪唑基、喹啉基、异喹啉基、N-(苯烷基)吡咯基、N-烷基吡咯基、或N-烷基吲哚基。3、根据权利要求1的一种制备方法，其中n为0。4、根据权利要求2的一种制备方法，其中n为0。5、根据权利要求4的一种制备方法，其中R1为甲基、t-丁基、1-苄氧基-1-甲基乙基、1-甲基环己基、1-金钢烷基、1-氨基-1-甲基乙基、苯基、4-甲基-苯基、4-(羟甲基)苯基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、4-(氯甲基)苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-丙烯氧基苯基、4-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯安德鲁里德三世，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]