本发明专利技术涉及Ｖ↓［Ａ］乙酸酯的关键中间体的合成方法。现有方法的收率仍不够理想且反应时间长，至少要６小时左右。本发明专利技术将由卤化物与乌洛托品加成反应制得的盐，在有机溶剂存在下，进行水解反应后得到五碳醛，其特征在于：水解反应在微波反应器中进行，反应时间≤３小时。本发明专利技术在微波下进行水解反应，极大缩短了反应时间，且进一步提高了产品收率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是VA乙酸酯的关键中间体4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成方法。
技术介绍
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要的药品，世界上各大公司的产品均以VA乙酸酯为主。4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C15+C5路线合成VA乙酸酯的关键中间体，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值，合成路线如下 从七十年代中期BASF公司的专家H.Pommer等报道了它的工业合成方法(H.Pommer，A.Nurrenbach，Pure.Appl.Chem.，Industrial synthesis ofTerpene compounds，1975，43，527)至今，对于它的合成研究都没有中断，各种改进方法层出不穷，在众多合成方法中，有一大类是1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(以下简称氯化物)与六次甲基四胺(俗称乌洛托品)成盐(见实施例1)后再水解得到醛，合成路线如下 卤化物与乌洛托品成盐，然后再水解得到醛的反应通常被称为Sommelet反应，S.J.Angyal对此已有详细论述(S.J.Angyal，Organic Reactions，TheSommelet Reaction，vol.8，197-217，1954)，他认为用这种方法制备不饱和醛的收率一般很低，1955年法国科学家在专利中承认按此方法他们制备五碳醛的收率只有20％左右(Usines Chimiques Des Laboratoires France，GB736，488，Process for the preparation of an unsaturated aldehyde，1955)；我们按照常规方法进行的实验(见实施例2)也验证了这一结论。随着有机合成水平的不断进步，1995年日本科学家Kaneko等用改进的Sommelet方法(见实施例3-5)制备五碳醛时已经能达到较为满意的收率(Kaneko，Tatsuhiko，et al.，Jp.07，61，948，Preparation of α，β-unsaturated aldehydes，1995)，其最重要的技术进步是在水解反应时加入一种有机溶剂，这样可以使水解得到的产品醛马上被萃取进入有机相中，从而有效避免了产物的进一步分解，大大提高了产率。然而这种改进方法的收率也只有70％左右，且反应时间长，至少要6小时左右。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种用微波促进反应的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成方法，以大大缩短反应时间，且进一步提高收率。为此，本专利技术采用如下的技术方案4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，由卤化物与乌洛托品加成反应制得的盐，在有机溶剂存在下，进行水解反应后得到五碳醛，其特征在于水解反应在微波反应器中进行，反应时间≤3小时。微波对Sommelet反应有明显的促进作用，使反应收率普遍提高，反应时间大大缩短，得到的产品纯度高，杂质少。本方法也可以应用于制备其它类似的不饱和醛化合物。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，微波反应器装有搅拌、回流装置。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，水解反应温度在40℃到120℃之间，优选在60℃到100℃之间，采用常压、回流反应或加压反应。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，有机溶剂应与水不完全互溶，有机溶剂优选烷烃、芳烃、卤代烷烃、卤代芳烃、酯类、酮类，有机溶剂与水的共沸点大于60℃。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，水解反应中使用有机酸或无机酸，使反应的pH值在3到7之间，优选在4.5到6之间，所用的酸优选乙酸、甲酸、碳酸。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，卤化物优选为1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯或1-溴-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，水解反应中水的用量是盐的3到10倍。所述的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的改进合成工艺，反应时间优选为10分钟到30分钟。本专利技术具有以下有益效果在微波下进行水解反应，极大缩短了反应时间，且进一步提高了产品收率。下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。具体实施例方式实施例中使用的分析仪器与设备气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX 500(TMS内标)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；熔点仪，北京电光科学仪器厂XL型。实施例1氯化物乌洛托品盐的制备将200克乌洛托品溶于1500毫升氯仿中，加入200克1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯(1.145摩尔，G.C.含量93.3％)，加热回流6小时，然后蒸出溶剂，直到有固体析出，冷却、过滤，得白色固体盐，烘干后得产品312克(mp195-200℃，1.03摩尔，收率90.0％)，将此白色固体盐包好置于干燥器中备用。实施例2用Sommelet方法制备五碳醛在装有水蒸气导入管、机械搅拌、滴加漏斗和冷凝回收装置的1000毫升四口瓶中放300毫升50％的乙酸水溶液，将30.3克盐(0.1摩尔)溶于200毫升水中放于滴加漏斗中，加热通水蒸汽，待稳定后滴入盐水溶液，开始水解反应。产物醛不断随水汽蒸出，约蒸出200毫升水后已看不见浑浊液滴，共收集馏出液250毫升，用20毫升盐酸调到强酸性，然后用每次100毫升的乙醚萃取3次，萃取液合并后用碳酸氢钠溶液洗到碱性，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，残留的有机物真空回收得产品3.8克(66-72℃/2mmHg)，G.C.含量93.0％，收率24.9％。实施例3-5用改进的Sommelet方法制备五碳醛实施例3将30.3克盐(0.1摩尔)溶于200毫升水中，放入装有回流冷凝管、温度计的1000毫升四口瓶中，加入10毫升乙酸和200毫升甲苯，升温到82℃回流反应6小时，然后降温、分层，上层有机相用碳酸氢钠溶液洗到碱性，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，残留的有机物真空回收得产品10.0克，G.C.含量92.3％，收率65.0％。实施例4溶剂改用氯苯，91℃回流反应，其它条件同实施例3，得产品10.8克，G.C.含量90.1％，收率68.5％。实施例5溶剂改用乙酸乙酯，72℃回流反应，其它条件同实施例3，得产品10.7克，G.C.含量93.8％，收率70.7％。实施例6-11用本专利技术制备五碳醛实施例6将家用微波炉改装为常压微波反应器(即顶端开口，加装有搅拌、回流装置)，水解反应在微波反应器中进行，回流时间1小时，其它条件同实施例3，得产品11.5克，G.C.含量93.3％，收率75.6％。实施例7在微波反应器中进行水解反应，回流时间0.5小时，其它条件同实施例3，得产品11.9克，G.C.含量93.6％，收率78.4％。实施例8在微波反应器中进行水解反应，回流时间10分钟，其它条件同实施例3，得产品11.3克，G.C.含量92.5％，收率73.6％。实施例9在微波反应器中进行水解反应，回流时间0.5本文档来自技高网...
【技术保护点】
４－乙酰氧基－２－甲基－２－丁烯－１－醛的改进合成工艺，由卤化物与乌洛托品加成反应制得的盐，在有机溶剂存在下，进行水解反应后得到五碳醛，其特征在于：水解反应在微波反应器中进行，反应时间≤３小时。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沈润溥，虞国棋，沈华良，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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