包含新型安丝菌素衍生物的细胞毒性剂制造技术

本发明专利技术公开了携带连接基团的新型安丝菌素衍生物。还公开了用于合成这些新型安丝菌素衍生物的方法以及它们与细胞结合剂的键联的方法。安丝菌素衍生物‑细胞结合剂偶联物可用作治疗剂，其经特异性递送以靶向细胞并且是细胞毒性的。这些偶联物与前述的试剂相比，在动物肿瘤模型中显示出大幅改善的疗效。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201180062234.3、申请日为2011年11月3日、专利技术名称为“包含新型安丝菌素衍生物的细胞毒性剂”的专利申请的分案申请。相关申请本申请主张于2010年11月3日申请的美国临时申请系列号61/409,831的利益，其全部教导通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于制备包含安丝菌素衍生物和细胞结合剂的细胞毒性偶联物的方法。这些偶联物当以靶向方式被递送到特定细胞群体时具有治疗用途。本专利技术还涉及用于制备具有连接子半族的安丝菌素衍生物的方法，其可用于制备细胞毒性偶联物。本专利技术进一步涉及新型安丝菌素衍生物。专利技术背景正在将细胞毒性药物的抗体偶联物开发成靶特异性治疗剂。抗各种癌细胞-表面抗原的抗体已与不同细胞毒性剂偶联(参见Chari1998,Adv.DrugDeliveryRevs.,31,p89-104；Chari,2008,Acc.Chem.Res.,41,p98-107；Ducry&Stump,2010,BioconjugateChem.,21,p5-13；Senter,2009,CurrOpinionsinChem.Biol.,13,p235-244；Ojima.等人，2002,JMed.Chem.45,5620-5623；Hamann,P.R.等人，2002,BioconjugChem.13,47-58；Bross,P.F..等人，2001ClinCancerRes.7,1490-6；DiJoseph、J.F.等人,2004,Blood,103:1807-1814；Doronina,S.O.,等人，2003,NatBiotechnol.21,778-784；Doronina,S.O.,等人，2006,BioconjugChem.17,114-24)。用于抗体-药物偶联物的细胞毒性化合物抑制各种必要的细胞靶，例如微管(美登木素、阿里他汀类(auristatins)、紫杉烷类：美国专利No.5,208,020；5,416,064；6,333,410；6,441,163；6,340,701；6,372,738；6,436,931；6,596,757；7,276,497；7,301,019；7,303,749；7,368,565；7,473,796；7,585,857；7,598,290；7,495,114；7,601,354、美国专利申请No.20100092495、20100129314、20090274713、20090076263、20080171865)和DNA(加里刹霉素、阿霉素、CC-1065类似物:美国专利No.5,475,092；5,585,499；5,846,545；6,534,660；6,756,397；6,630,579；7,388,026；7,655,660；7,655,661)。在这些偶联物中，细胞毒性半族和抗体经由可切割的连接子例如二硫键、酸不稳定键、肽酶不稳定性键、或酯酶不稳定键、或经由不可切割的连接子、例如硫醚键或酰胺键连接在一起。具有这些细胞毒性药物中的一些的抗体偶联物在临床中正在积极地研究用于癌症治疗(Richart,A.D.,和Tolcher,A.W.,2007,NatureClinicalPractice,4,245-255；Krop等人，2010,J.Clin.Oncol.,28,p2698-2704)。各种连接子技术已被用于制备此类免疫偶联物，并研究了可切割的连接子和不可切割的连接子。然而，在大多数情况下，仅在药物分子可以在把位点以未被修饰的方式从偶联物上被释放时，才观察到药物的完整的细胞毒性效力。已被用于制备抗体-药物偶联物的可切割连接子中的一种是，基于顺乌头酸的酸不稳定性连接子，其利用了不同的细胞内区室的酸性环境，例如在受体介导的胞吞作用期间遇到的内体和溶酶体。Shen和Ryser将此方法引入以制备柔红霉素和大分子载体的偶联物(Biochem.Biophys.Res.Commun.102:1048-1054(1981))。Yang和Reisfeld用同样的技术将柔红霉素偶联到抗黑素瘤抗体(J.Natl.Canc.Inst.80:1154-1159(1988))。Dillman等人也以相似的方式应用酸不稳定性连接子来制备柔红霉素和抗T细胞抗体的偶联物(CancerRes.48:6097-6102(1988))。由Trouet等人开发的一种替代方法，涉及通过肽间隔臂将柔红霉素连接到抗体(Proc.Natl.Acad.Sci.79:626-629(1982))。这是在游离药物可以经溶酶体肽酶的作用从这样的偶联物上被释放出来的前提下进行的。美登木素是高度细胞毒性的药物。美登素(maytansine)首先由Kupchan等人从东非灌木齿叶美登木(Maytenusserrata)中分离出来，并且显示它比传统的癌症化疗剂如甲氨蝶呤、柔红霉素和长春新碱的细胞毒性强100至1000倍(美国专利No.3,896,111)。随后，发现一些微生物也生成美登木素，例如美登醇和美登醇的C-3酯(美国专利No.4,151,042)。也报道了合成的美登醇C-3酯及美登醇的类似物(Kupchan等人J.Med.Chem.21:31-37(1978)；Higashide等人Nature270:721-722(1977)；Kawai等人Chem.Pharm.Bull.32:3441-3451(1984))。用以制备C-3酯的美登醇的类似物的例子包括，在芳族环上有修饰(例如脱氯)的美登醇或在C-9、C-14(例如羟基化的甲基基团)、C-15、C-18、C-20和C-4,5处带有修饰的美登醇。天然存在的美登醇C-3酯和合成的美登醇C-3酯可以被分为两组：(a)具有简单羧酸的C-3酯(美国专利No.4,248,870；4,265,814；4,308,268；4,308,269；4,309,428；4,317,821；4,322,348；以及4,331,598和Chem.Pharm.Bull.1984,12:3441)，以及(b)具有N-甲基-L-丙氨酸的衍生物的C-3酯(美国专利No.4,137,230；4,260,608；5,208,020；以及Chem.Pharm.Bull.1984,12:3441)。已发现，携带乙酰化N-甲基丙氨酸酯的组(b)的酯比组(a)的安丝菌素酯更具有细胞毒性。例如，Kupchan等人(J.Med.Chem.,21；31(1978)报道，安丝菌素类似物(美登醇的简单C3酯)例如丙酰基酯、溴乙酰基酯、巴豆酰基酯和三氟乙酰基酯(IC50＝0.00021-0.01微克/mL)对癌细胞的效力比在C3携带乙酰化N-甲基-L-丙氨酸酯的酯例如美登素(IC50＝0.0000061微克/mL)低34至1640倍。在该研究中测试的6种简单的安丝菌素酯中仅有2种具有与含有N-甲基丙氨酸的化合物美登素类似的效力。相比之下，不管酰基的性质如何，美登醇的N-酰基-N-甲基-L-丙氨酰基酯均高度有效。其他修饰的安丝菌素已由Kawai等人报道(Chem.Pharm.Bull.,32；3441,1984)。已报道，大部分这些化合物在1至4微克/mL下具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细胞结合剂偶联物，其包含以化学方式连接到由下式表示的衍生化美登醇或美登醇类似物残基的细胞结合剂：MayO‑A‑；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中MayO是由MayOH表示的美登醇或美登醇类似物的残基；A是选自C＝O、C(＝O)NR’和C(＝O)O的任选基团，R’选自H、被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基以及被取代或未被取代的芳基，前提条件是所述偶联物不包含直接连接到MayO‑的由下式表示的N‑甲基丙氨酸或N‑甲基半胱氨酸半族：

【技术特征摘要】
2010.11.03 US 61/409,8311.一种细胞结合剂偶联物，其包含以化学方式连接到由下式表示的衍生化美登醇或美登醇类似物残基的细胞结合剂：MayO-A-；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中MayO是由MayOH表示的美登醇或美登醇类似物的残基；A是选自C＝O、C(＝O)NR’和C(＝O)O的任选基团，R’选自H、被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基以及被取代或未被取代的芳基，前提条件是所述偶联物不包含直接连接到MayO-的由下式表示的N-甲基丙氨酸或N-甲基半胱氨酸半族：2.如权利要求1所述的细胞结合剂偶联物，其中所述衍生化美登醇或美登醇类似物残基由下式表示：MayO-A-Y-；其中Y是选自被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂环基团、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的杂环基烷基基团、氮丙啶和环氧基团的任选基团，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基和杂环基烷基基团中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团间断：聚乙二醇单元(OCH2CH2)n、氮丙啶基团、环氧基团、氨基基团、酰氨基基团、酯基团、芳基基团和杂环基团、氨基酸和肽，其中：n为1至200的整数。3.如权利要求2所述的细胞结合剂偶联物，其中Y是选自以下的任选基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、在两个相邻碳原子上具有卤素和羟基基团的C1-6烷基-C2-6烯基-Ar-、-Ar-C2-6烯基-、-C2-6炔基-Ar-、-Ar-C2-6炔基-、在C1-6烷基的两个相邻碳原子上具有卤素和羟基基团的-C1-6烷基-Ar-以及在两个相邻碳原子上具有卤素和羟基基团的-Ar-C1-6烷基，其中Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基并且由Y表示的基团中的烯基、炔基、烷基是任选被取代的。4.如权利要求3所述的细胞结合剂偶联物，其中Ar是任选地被以下取代的苯基基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基-NRaRb、-C1-4烷基-COOH、-NRaRb、-C1-4烷基NRaRb、-NO2和卤素，其中Ra和Rb各自独立地是H、C1-4烷基或氨基保护基团或Ra和Rb与氮原子一起形成具有一个或多个杂原子的杂环。5.如权利要求2所述的细胞结合剂偶联物，其中-A-Y-由下式之一表示：以及其中n和n’各自独立地是0、1、2或3；n”是1、2或3并且对于每个出现的Rc是H、卤素、-NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基-NRaRb、-C1-4烷基-COOH，其中Ra和Rb各自独立地是H、C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基保护基团或Ra和Rb与氮原子一起形成具有一个或多个杂原子的杂环。6.如权利要求5所述的细胞结合剂偶联物，其中Ra和Rb与氮原子一起形成任选被取代的哌嗪基或任选被取代的保护的哌嗪基、或任选被取代的4-哌啶子基哌啶基。7.如权利要求5所述的细胞结合剂偶联物，其中n”是1或2并且Rc是H、甲基、乙基、卤素、-CF3、-NO2、-OMe、-CO2Me、-OH、-CH2OH、-CH2OC(O)CH2NH2、-CH2OC(O)(C(CH3)2)CH2NH2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2COOH和-CH2-哌嗪基。8.如权利要求2所述的细胞结合剂偶联物，其中Y由下式表示：-[Ar’]j-(C1-10烷基)-；其中：Ar’是任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-4烷基芳基、或任选被取代的C1-4烷基杂环基；并且j为0或1。9.如权利要求2所述的细胞结合剂偶联物，其中Y由下式表示：-[Ar”]0-1-(CR1R2)x-B-W-D-(CR1R2)w-；其中：Ar”是苯基、-CH2-苯基、杂环基、或-CH2-杂环基，任选地被一个至四个选自以下的基团取代：烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、烷氧基-卤代烷基、腈和硝基；每个R1和R2独立地是氢或C1-4烷基；B是NR”、O或不存在；W是氨基酸或包含2至8个氨基酸的肽、(OCH2CH2)n或不存在；D是CO、NR”或不存在；R”选自H、被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基、以及被取代或未被取代的芳基；x为1至10的整数；w为0或1至10的整数；并且n为1至200的整数。10.如权利要求9所述的细胞结合剂偶联物，其中R”是H或C1-4烷基。11.如权利要求2所述的细胞结合剂偶联物，其中Y是-(CR1R2)x-，x是1至6的整数。12.如权利要求11所述的细胞结合剂偶联物，其中每个R1和R2独立地是氢或甲基。13.如权利要求2所述的细胞结合剂偶联物，其中Y由下式之一表示：14.如权利要求2-13中任一项所述的细胞结合剂偶联物，其中所述偶联物由下式表示：(MayO-A-Y-L’)m-CB；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L’是连接子；m为1至20的整数，并且CB表示细胞结合剂。15.一种由下式表示的细胞结合剂偶联物：MayO-A-Y-L’-CB；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：CB表示细胞结合剂，MayO是由MayOH表示的美登醇的残基；A是选自C＝O、C(＝O)NR’和C(＝O)O的任选基团，其中：R’选自H、被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基以及被取代或未被取代的芳基；Y是任选基团，其选自被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂环基团，每个基团携带任选的聚乙二醇单元(OCH2CH2)n，其中n为1至200的整数，以及肽；L’是连接子；并且前提条件是当A是C＝O时，Y与A一起不是N-甲基丙氨酸或N-甲基半胱氨酸半族。16.如权利要求1-15中任一项所述的细胞结合剂偶联物，其中R’是H或C1-4烷基。17.如权利要求1-16中任一项所述的细胞结合剂偶联物，其中：MayO由下式表示：其中：X’4＝X’5或OX’5，并且X’、X’1、X’2、X’3和X’5相同或不同并且选自R、C(＝O)R、C(＝O)NR2或C(＝O)OR，其中：每个R独立地选自H、被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基、以及被取代或未被取代的芳基；Q选自O或S；前提条件是X’、X’1、X’2、X’3、X’5中的至少一个表示MayO与A或AY之间的共价键。18.如权利要求17所述的细胞结合剂偶联物，其中每个R独立地是H或C1-4烷基。19.如权利要求17或18所述的细胞结合剂偶联物，其中：MayO由下式表示：20.如权利要求2-19中任一项所述的细胞结合剂偶联物，其中所述偶联物由下式表示：(MayO-A-Y-M’-BFCG)m-CB；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：BFCG不存在或包含两个连接基团的双官能交联剂的残基，其中所述连接基团之一已与M’反应并且另一个连接基团已与所述细胞结合剂反应；M’是连接基团的残基，所述连接基团与BFCG的经反应的连接基团之一一起形成硫醚、二硫化物、硫酯、酰胺、亚胺、-O-亚胺或腙半族；以及BFCG通过硫醚、二硫化物、硫酯、酰胺、亚胺、-O-亚胺或腙半族连接到所述CB。21.如权利要求20所述的细胞结合剂偶联物，其中BFCG包含连接到M’的半族M”以及连接到CB的半族Z，其中M”和Z各自独立地是选自由以下组成的组：-C(＝O)-、-C(＝O)-NRe-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NRe-、-S-、-NRe-、-NH-NRe-、-C(＝NRe)-、＝NNRe-、-CH2-C(＝O)-和-CH2-C(＝O)-NRe-，其中Re是H、烷基、烯基或炔基。22.如权利要求21所述的细胞结合剂偶联物，其中M”和Z各自独立地是选自由以下组成的组：-C(＝O)-、-S-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-NH-和-O-C(＝O)-。23.如权利要求21或22所述的细胞结合剂偶联物，其中M’-M”由选自以下的结构式表示：24.如权利要求20所述的细胞结合剂偶联物，其中-BFCG-由下式表示：-M”-(CR3R4)y-[Cy]0或1-C(O)-；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：M”是每个R3和R4独立地是氢、甲基或-SO3-M+，其中：M+是H+或药学上可接受的阳离子；Cy是任选地被一个至四个以下的基团取代的环烷基或苯基：烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、烷氧基卤代烷基、腈和硝基；以及y为0或1至10的整数。25.如权利要求24所述的细胞结合剂偶联物，其中：所述BFCG是以及M’是-S-。26.如权利要求25所述的细胞结合剂偶联物，其中所述BFCG是：27.如权利要求20所述的细胞结合剂偶联物，其中-BFCG-由下式表示：-S-(CR3R4)y’-C(O)-；其中：每个R3和R4独立地是氢、甲基或-SO3-M+，其中：M+是H+或药学上可接受的阳离子y’为1至10的整数。28.如权利要求20所述的细胞结合剂偶联物，其中BFCG包含自降解性半族。29.如权利要求21所述的细胞结合剂偶联物，其中BFCG由下式表示：其中AA是氨基酸或包含2至8个氨基酸的肽并且R100是H或烷基。30.如权利要求29所述的细胞结合剂偶联物，其中AA选自由以下组成的组：Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:1)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:2)和Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:3)、Gly-Gly-Gly(SEQIDNO:4)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg和D-Arg-D-Arg。31.如权利要求30所述的细胞结合剂偶联物，其中AA是Gly-Gly-Gly、Val-Cit、Phe-Lys或Val-Lys。32.如权利要求20所述的细胞结合剂偶联物，其中所述BFCG选自：其中：AA是Val-Cit、Phe-Lys或Val-Lys，q为1至5的整数；n为1至20的整数；以及M是H+或药学上可接受的阳离子。33.如权利要求1-22中任一项所述的细胞结合剂偶联物，其中所述细胞结合剂结合所述细胞结合剂结合靶细胞，所述靶细胞选自肿瘤细胞、病毒感染细胞、微生物感染细胞、寄生虫感染细胞、自身免疫细胞、活化细胞、髓系细胞、活化T-细胞、B细胞或黑素细胞；表达CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAM、CanAg、CALLA、STEAP、TENB2、MUC16、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5、c-MET、5T4或Her-2抗原的细胞；Her-3抗原或表达胰岛素生长因子受体、表皮生长因子受体和叶酸受体的细胞。34.如权利要求1-32中任一项所述的细胞结合剂偶联物，其中所述细胞结合剂是抗体、单链抗体、特异性结合靶细胞的抗体片段、单克隆抗体、单链单克隆抗体、或特异性结靶细胞的合单克隆抗体片段、嵌合抗体、特异性结合靶细胞的嵌合抗体片段、结构域抗体、特异性结合靶细胞的结构域抗体片段、双链抗体、纳米抗体、前抗体(probody)、达尔潘(Darpin)、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子或营养素转运分子。35.如权利要求34所述的细胞结合剂偶联物，其中所述抗体是表面重塑的抗体、表面重塑的单链抗体、或表面重塑的抗体片段。36.如权利要求34所述的细胞结合剂偶联物，其中所述抗体是单克隆抗体、单链单克隆抗体、或其单克隆抗体片段。37.如权利要求34所述的细胞结合剂偶联物，所述抗体是人源化抗体、人源化单链抗体、或人源化抗体片段。38.一种药物组合物，其包含权利要求1-37中任一项的偶联物和药学上可接受的载体。39.一种化合物，其包含衍生化美登醇或美登醇类似物残基和可与细胞结合剂或双官能交联剂形成化学键的连接基团，其中所述衍生化美登醇或美登醇类似物残基由下式表示：MayO-A-；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：MayO是由MayOH表示的美登醇或美登醇类似物的残基；A是选自C＝O、C(＝O)NR’和C(＝O)O的任选基团；以及R’选自H、被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基以及被取代或未被取代的芳基；前提条件是所述化合物不包含直接连接到MayO-的由下式表示的N-甲基丙氨酸或N-甲基半胱氨酸半族：40.如权利要求39所述的化合物，其中所述衍生化美登醇或美登醇类似物由下式表示：MayO-A-Y-；其中Y是选自被取代或未被取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂环基团、被取代或未被取代的芳基烷基、被取代或未被取代的杂环基烷基基团、氮丙啶基团和环氧基团的任选基团，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基和杂环基烷基基团中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团间断：聚乙二醇单元(OCH2CH2)n、氮丙啶基团、环氧基团、氨基基团、酰氨基基团、酯基团、芳基基团和杂环基团、氨基酸和肽，其中：n为1至200的整数。41.如权利要求40所述的化合物，其中Y是任选基团，其选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、在两个相邻碳原子上具有卤素和羟基基团的C1-6烷基、-C2-6烯基-Ar-、-Ar-C2-6烯基-、-C2-6炔基-Ar-、-Ar-C2-6炔基-、在C1-6烷基的两个相邻碳原子上具有卤素和羟基基团的-C1-6烷基-Ar-以及在两个相邻碳原子上具有卤素和羟基基团的-Ar-C1-6烷基，其中Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基并且由Y表示的基团中的烯基、炔基和烷基是任选被取代的。42.如权利要求41所述的化合物，其中Ar是任选地被以下取代的苯基基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基-NRaRb、-C1-4烷基-COOH、-NRaRb、-C1-4烷基NRaRb、-NO2和卤素，其中Ra和Rb各自独立地是H、C1-4烷基或氨基保护基团或Ra和Rb与氮原子一起形成杂环具有一个或多个杂原子。43.如权利要求40所述的化合物，其中-A-Y-由下式之一表示：以及其中n和n’各自独立地是0、1、2或3；n”是1、2或3并且对于每个出现的Rc是H、-NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基-NRaRb、-C1-4烷基-COOH，其中Ra和Rb各自独立地是H、C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基保护基团或Ra和Rb与氮原子一起形成具有一个或多个杂原子的杂环。44.如权利要求43所述的化合物，其中Ra和Rb与氮原子一起形成任选被取代的哌嗪基、任选被取代的保护的哌嗪基或任选被取代的4-哌啶子基哌啶基。45.如权利要求43所述的化合物，其中n”是1或2并且Rc是H、甲基、乙基、卤素、-CF3、-NO2、-OMe、-CO2Me、-OH、-CH2OH、-CH2OC(O)CH2NH2、-CH2O...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·V·J·查理，W·C·威迪森，S·D·威廉，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US