一种盐酸考尼伐坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，以苯胺(化合物1)为原料，经酰胺化、烷基化、傅克酰基化、硝基还原、酰胺化、α‑氯代、环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦；本发明专利技术采用廉价易得的苯胺为起始原料，酰胺化过程避免了使用酰氯等有毒物质。全新的合成路线使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步的反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，对环境友好，生产成本大大降低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种盐酸考尼伐坦的制备方法。
技术介绍
盐酸考尼伐坦，化学名为N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐，由AstellasPharma公司生产，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。其化学结构式如下所示：目前关于盐酸考尼伐坦的制备已报道的几种合成方法，如下：路线一：日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线(专利JP1995505056)公开了如下合成路线：此路线中，第二步用酰氯试剂进行酰胺化反应，虽然收率较高，但是酰氯价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。第三步在苯并氮杂卓α-位上引入溴时，溴化剂采用溴化酮，价格昂贵，需要较高的反应温度。路线二：中国专利CN105153168A公开了如下合成路线：此路线中，酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。在苯并氮杂卓α-位上引入溴时，溴化剂采用的溴化剂为溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴，普遍存在价格昂贵、毒性大、对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易污染环境。路线三：郑登宇，高文磊，赵俊等人在中国医药工业杂志2015,46(9)《盐酸考尼伐坦的合成》文献中公开了如下合成路线：此路线中，氨茴酸甲酯经磺酰化、与4-氯丁腈发生N-烷基化、分子内缩合关环、酸性条件下脱氰基和溴代得到1-对甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮，再与盐酸乙脒缩合并关环形成咪唑环、脱磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮，最后通过酰胺化制得考尼伐坦。此路线存在以下缺点：(1)起始原料价格昂贵；(2)N-烷基化反应采用的碘化钾试剂昂贵，反应时间长达46小时，收率为87.6％，有待进一步提高；(3)酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题，易产生较大的酸性废气。综述上述路线，在制备盐酸考尼伐坦的过程中存在如下缺陷：起始原料及试剂价格昂贵；酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输存在较大的安全性问题；反应时间长，反应条件苛刻，操作繁琐，不适合工业化生产。
技术实现思路
为解决现有技术存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以苯胺(化合物1)为原料，与对硝基苯甲酸(化合物2)在缩合剂和碱的条件下发生酰胺化反应得到化合物3；2)化合物3与4-氯丁酸甲酯(化合物4)在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应，再酸化得到化合物5；3)化合物5在酸的作用下经傅克酰基化反应得到化合物6；4)化合物6在还原剂的作用下还原得到化合物7；5)化合物7与2-苯基苯甲酸(化合物8)在缩合剂的作用下发生酰胺化反应得到化合物9；6)化合物9在α—氯代反应体系的作用下发生α—氯代反应得到化合物10；7)化合物10与盐酸乙脒发生环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦(化合物11)；其合成路线如下：作为优选的，步骤1)中，所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。作为优选的，步骤2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或聚乙二醇-400，所述碱为入混合碱(NaOH+Na2CO3)或(KOH+K2CO3)，反应温度为40-50℃；所述四丁基溴化铵与化合物4的用量比为1g:1mol，所述聚乙二醇-400与化合物4的用量比为20ml:1mol。作为优选的，步骤2)中，化合物3、化合物4、NaOH、Na2CO3的摩尔比为3:3-3.5:2.5:1或化合物3、化合物4、KOH、K2CO3的摩尔比为3:3-3.5:2.5:1。作为优选的，步骤3)中，所述酸为多聚磷酸，反应溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷；化合物5与多聚磷酸的摩尔比为0.8:0.8-1.2。作为优选的，其特征在于：步骤4)中，所述还原剂为钯炭/甲酸铵、钯炭/甲酸、或钯炭/甲酸铵/甲酸，所述钯炭为10％钯炭，所述10％钯炭的重量为化合物6重量的4％-6％，反应溶剂自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种。作为优选的，在步骤4)中还加入无水硫酸钠。作为优选的，步骤5)中，所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种，室温反应1-3小时。作为优选的，步骤6)中，所述α-氯代反应体系为DCDMH-对甲苯磺酸-乙腈体系。作为优选的，步骤6)中，化合物9、DCDMH、对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.44-0.66:0.4-0.6。相对于现有技术，本专利技术具有以下的有益效果：1)提供了一种新的合成路线，采用廉价易得的苯胺为起始原料，酰胺化过程避免了使用酰氯等有毒物质。整个合成路线使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步的反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，对环境友好，生产成本大大降低，适合工业化生产。2)酰胺化反应过程采用亚磷酸三甲酯-碘体系作为缩合剂，试剂廉价、易得，不同于许多常见缩合剂，P(OMe)3和I2对水比较稳定，储存较容易；纯化方法简单，反应条件温和，解决了现有技术中酰胺化反应采用酰氯试剂，价格昂贵、毒性大且对设备具有腐蚀性，生产和运输安全性差的问题，收率高达99％；3)N-烷基化反应在相转移催化剂和混合碱条件下发生，收率高(90％以上)，操作简单，解决了现有技术中采用的碘化钾试剂昂贵，反应时间长，操作繁琐的问题。4)硝基还原反应中，以钯炭/甲酸铵、钯炭/甲酸、或钯炭/甲酸铵/甲酸为还原剂，解决了现有技术中用钯炭/氢气还原反应条件苛刻，操作复杂，不利于工业化生产的缺陷，收率90％以上。5)在苯并氮杂卓α-位上引入氯时，采用DCDMH-对甲苯磺酸-乙腈α-氯代反应体系，与传统的卤代试剂如液溴、溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)等相比，具有价格便宜、高效、低毒、对设备无腐蚀、不污染环境、副产物可以回收再利用等优点，符合绿色化学发展的趋势。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以苯胺(化合物1)为原料，与对硝基苯甲酸(化合物2)在缩合剂和碱的条件下发生酰胺化反应得到化合物3；2)化合物3与4‑氯丁酸甲酯(化合物4)在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应，再酸化得到化合物5；3)化合物5在酸的作用下经傅克酰基化反应得到化合物6；4)化合物6在还原剂的作用下还原得到化合物7；5)化合物7与2‑苯基苯甲酸(化合物8)在缩合剂的作用下发生酰胺化反应得到化合物9；6)化合物9在α—氯代反应体系的作用下发生α‑氯代反应得到化合物10；7)化合物10与盐酸乙脒发生环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦(化合物11)；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以苯胺(化合物1)为原料，与对硝基苯甲酸(化合物2)在缩合剂和碱的条件下发生酰胺化反应得到化合物3；2)化合物3与4-氯丁酸甲酯(化合物4)在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应，再酸化得到化合物5；3)化合物5在酸的作用下经傅克酰基化反应得到化合物6；4)化合物6在还原剂的作用下还原得到化合物7；5)化合物7与2-苯基苯甲酸(化合物8)在缩合剂的作用下发生酰胺化反应得到化合物9；6)化合物9在α—氯代反应体系的作用下发生α-氯代反应得到化合物10；7)化合物10与盐酸乙脒发生环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦(化合物11)；其合成路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述缩合剂为亚磷酸三甲酯-碘体系，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；亚磷酸三甲酯、碘、化合物1、化合物2和碱的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1:1-1.2:1-3，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或聚乙二醇-400，所述碱为入混合碱(NaOH+Na2CO3)或(KOH+K2CO3)，反应温度为40-50℃；所述四丁基溴化铵与化合物4的用量比为1g:1mol，所述聚乙二醇-400与化合物4的用量比为20ml:1mol。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：于德峰，孙运贝，孔凡刚，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37