一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法。该晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在1.769°、2.997°、4.245°、5.341°、7.121°、7.854°、12.057°、12.937°、15.958°、21.989°、35.161°、36.556°处显示有特征衍射峰，使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明专利技术还公开了该晶型化合物的制备方法，该制备方法操作简单、温和，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种抗肿瘤药物的晶型化合物及其制备方法，具体涉及一种奈拉滨晶型化合物及其制备方法。
技术介绍
奈拉滨化学名为2-氨基-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤，是脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药，2005年已被批准上市，可用于治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。结构式如下：奈拉滨为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，在水中溶解度约为8-9mg/ml(25℃，pH＝4～10)。由于奈拉滨在水中的溶解性较差，这在一定程度上限制了其在医药上的应用。“奈拉滨的合成研究进展”【梁平，尹先清，李卫佳.精细化工中间体，2008，38(5)：8-10】、CN101348511A、CN101092441A均公开了一种将奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，搅拌使物料溶解，趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入无水乙醇、乙醚，冷却放置析晶的方法。专利CN101348511A公开了奈拉滨的合成及精制，其中奈拉滨结晶的制备方法包括：奈拉滨加入甲醇混合加热至回流，溶解后趁热过滤，滤液浓缩，搅拌下加入乙醇或乙醚，放置冷却析晶，过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得到奈拉滨结晶，该结晶具有图3所示的X-射线粉末衍射图谱。专利CN103172687A公开了一种奈拉滨结晶化合物及其制备方法，该结晶化合物采用X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱如图4所示，其制备方法为:取奈拉滨粗品，投入无水甲醇中，加热至回流；奈拉滨粗品溶解后加入活性炭回流，趁热过滤，降至室温，冰盐浴降温，析晶，抽滤，冰甲醇洗涤滤饼得到奈拉滨结晶化合物。专利CN103191051A公开了一种奈拉滨注射液组合物及其制备方法，其药物活性成分为奈拉滨和氯化钠，其中，所述奈拉滨为一种奈拉滨结晶化合物，该结晶化合物采用粉末X-射线衍射测定法测定，得到的X射线粉末衍射图谱如图5所示。本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。我们经过不断的研究改进，在进行了大量的试验后，通过改变结晶条件，制得了一种奈拉滨晶型化合物，并通过X-射线粉末衍射分析，证实其是一种不同于现有技术的奈拉滨的晶型化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种不同于现有技术的奈拉滨晶型化合物，该奈拉滨晶型化合物生物利用度高、稳定性好、收率高、纯度高。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术所述的抗肿瘤药物的晶型化合物为奈拉滨，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在1.769°、2.997°、4.245°、5.341°、7.121°、7.854°、12.057°、12.937°、15.958°、21.989°、35.161°、36.556°处显示有特征衍射峰。本专利技术所述的晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。该化合物的纯度达到99.5％以上，最大单杂小于0.05％。奈拉滨是一种白色或类白色结晶性粉末，CN101348511A公开了一种图3所示的X-射线粉末衍射图谱。CN103172687A公开了一种图4所示的X-射线粉末衍射图谱。专利CN103191051A公开了一种图5所示的X-射线粉末衍射图谱。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。经比较发现，本专利技术所提供的奈拉滨晶型化合物的粉末X-射线衍射图谱(图1)与现有技术(图3、图4、图5)具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的晶型化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种简单温和易操作，适合工业化大生产的奈拉滨晶型化合物的制备方法。本专利技术所述奈拉滨晶型化合物的制备方法，具体步骤如下：(1)将奈拉滨粗品加入去离子水中，加热回流，形成60～80℃下的饱和溶液；(2)加活性炭，过滤，滤液升温至90℃；(3)搅拌的条件下向滤液匀速滴加丙酮乙醚混合溶液；(4)滴加完毕后，搅拌降温，静置析晶，过滤，得奈拉滨晶型化合物湿品；(5)将步骤(4)中得到的奈拉滨晶型化合物湿品真空烘干，烘干后在惰性气体保护下破除真空冷却至室温，得到高纯度奈拉滨晶型化合物成品。优选地，所述步骤(3)中在搅拌的条件下向滤液匀速滴加的丙酮乙醚混合溶液体积为奈拉滨粗品重量的2～4倍，丙酮与乙醚的体积比为1:2～5；滴加时间控制为20～30min；滴加时的搅拌速率为15～20rmp。进一步优选地，所述步骤(3)中在搅拌的条件下向滤液匀速滴加的丙酮乙醚混合溶液体积为奈拉滨粗品重量的3倍，丙酮与乙醚的体积比为1:3.5；滴加时间控制为25min；滴加时的搅拌速率为18rmp。优选地，所述步骤(4)中的搅拌降温为梯度降温，即在转速10～20rmp下搅拌15min降温至20～30℃，再在转速10～20rmp下搅拌15min降温至-10～0℃；析晶时间为15～20小时。进一步优选地，所述步骤(4)中的搅拌降温为梯度降温，即在转速20rmp下搅拌15min降温至25℃，再在转速10rmp下搅拌15min降温至-5℃；析晶时间为18小时。优选地，所述步骤(5)中的真空烘干的温度为30～110℃。进一步优选地，所述步骤(5)中的真空烘干的温度为60～80℃。本专利技术进一步通过实施例和实验例，惊喜地发现本专利技术的奈拉滨晶型化合物较现有技术相比提高了水溶性，且生物利用度高、稳定性好、收率高、纯度高，在一定程度上拓宽了其在医药上的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术所提供的奈拉滨晶型化合物是一种不同于现有技术的奈拉滨晶型化合物，该晶型能显著提高奈拉滨在水中的溶解度；(2)本专利技术所提供的奈拉滨晶型化合物具有生物利用度高、药效显著、稳定性好、收率高，纯度高等优点，有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；(3)本专利技术所提供的奈拉滨晶型化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化大生产的方法。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的奈拉滨晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱；图2为本专利技术实施例1制备的奈拉滨晶型化合物的热分析图谱；图3为专利CN101348511A实施例19制备的奈拉滨结晶的X-射线粉末衍射图谱；图4为专利CN103172687A实施例制备的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱；图5为专利CN103191051A实施例1制备的奈拉滨结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱。具体实施例以下用实施例对本专利技术的技术方案进行了详细说明，将有助于对本专利技术的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物的晶型化合物，其特征在于，所述的晶型化合物为奈拉滨，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在1.769°、2.997°、4.245°、5.341°、7.121°、7.854°、12.057°、12.937°、15.958°、21.989°、35.161°、36.556°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物的晶型化合物，其特征在于，所述的晶型化合物为奈拉滨，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在1.769°、2.997°、4.245°、5.341°、7.121°、7.854°、12.057°、12.937°、15.958°、21.989°、35.161°、36.556°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。3.如权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，该化合物的纯度达到99.5％以上，最大单杂小于0.05％。4.一种权利要求1-3任一所述的晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具体步骤为：(1)将奈拉滨粗品加入去离子水中，加热回流，形成60～80℃下的饱和溶液；(2)加活性炭，过滤，滤液升温至90℃；(3)搅拌的条件下向滤液匀速滴加丙酮乙醚混合溶液；(4)滴加完毕后，搅拌降温，静置析晶，过滤，得奈拉滨晶型化合物湿品；(5)将步骤(4)中得到的奈拉滨晶型化合物湿品真空烘干，烘干后在惰性气体保护下破除真空冷却至室温，得到高纯度奈拉滨晶型化合物成品。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泉，相中华，马荣伟，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37