一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置，该装置由第一级微通道和第二级微通道串联组成；第一级微通道为十字型微通道、T型微通道、Y型微通道或共流型微通道；第二级微通道包括A类或B类两种类型的微通道。双层乳化液滴是由内相流体和中间相流体在第一级微通道中形成单层乳化液滴，单层乳化液滴再与催化剂或固化剂溶液、连续相流体在第二级微通道的出口处形成双层乳化液滴。本发明专利技术双层乳化液滴的制备装置结构简单，调整灵活，易于实现乳化液滴和载药微球粒径尺寸、内外层厚度的灵活控制，制备成本低，双层乳化液滴粒径尺寸可控、粒径可调范围宽。

Double layer emulsion droplet and drug loading microsphere and preparation method and device thereof

The invention relates to a double emulsion droplets, microspheres and preparation method and device, the device is composed of the first level and second level micro channel micro channel series; the first micro channel micro channel cross type, T type, Y type micro channel micro channel or micro channel flow; micro channel second including a or B two types of micro channel. Double emulsion droplets from inner phase fluid and intermediate phase fluid forming a layer of emulsion droplets in the first stage in the micro channel, single emulsion droplets and the continuous phase liquid catalyst or curing agent solution, in the second level micro channel at the outlet of the formation of double emulsion droplets. The invention discloses a double-layer emulsion preparation device has the advantages of simple structure, flexible adjustment, flexible control and easy to implement emulsion droplets and microspheres size and thickness of the inner layer, low preparation cost, double emulsion droplet size, controllable particle size adjustable wide range.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置，属于生物医药材料及微流控

技术介绍
水包油包水或油包水包油双层乳化微液滴、及以它们为模板制备的载药微球在生物医用材料、药物研发等领域有广泛的应用。现有制备方式主要采用传统大尺度的机械搅拌、乳化-交联、复合乳液-溶剂挥发、乳化-凝胶、反向悬浮聚合等技术，第一步先生成双层乳化微液滴，进而通过溶剂挥发、干燥等方法生成微球产品。传统制备方法缺乏对微球尺寸的精准控制，得到的微球产品尺寸范围宽，粒径均一性较差，往往通过筛分获得特定粒径范围的产品；而且在制备过程中所包裹药物损失较多。微流控液滴技术可以借助微型通道(微纳米尺度)内流体剪切力与表面张力之间的相互作用，对两相不互溶的液体(油和水)进行操控，其中一相流体会形成高度均一的液滴，以实现尺寸、形貌、结构可控微球的制备。微流控液滴技术是自下而上制备乳液的方法，能够以非常高的通量制备高度单分散性的液滴乳液，所形成的载药微球产品尺寸均一性良好。但是，目前利用微流控技术制备双层乳化微液滴、载药微球的装置结构复杂、操作和控制过程步骤多、不灵活，亦不能实现复乳微液滴的同步固化，且制备成本较高。
技术实现思路
针对现有双层乳化液滴及载药微球制备过程中装置结构复杂、操作繁琐、高成本等不足，本专利技术提供一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置，操作工艺简单、装置可灵活组合、成本低，可制备粒径范围在0～1000微米的微球，并且微球粒径均一性良好、可高效载药，解决了现有微球制备工艺存在的粒径不可控、无法同步固化、载药不完全等问题。本专利技术的技术方案如下：一种双层乳化液滴的制备装置，该装置由第一级微通道和第二级微通道串联组成；所述的第一级微通道为十字型微通道、T型微通道、Y型微通道或共流型微通道；所述的第二级微通道包括A类或B类两种类型的微通道；所述的A类第二级微通道包括共轴连接的离散相流体通道、连续相流体通道和收集通道，离散相流体通道和收集通道套接在连续相流体通道中，离散相流体通道靠近收集通道的一端呈锥形，离散相流体通道沿中心轴平分为单层乳化微液滴通入通道和催化剂或固化剂通道；所述的B类第二级微通道包括单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道、收集通道和连续相流体通道，单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道组呈Y型连通结构，所述的连续相流体通道设置在单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道的交汇处并且与收集通道垂直连通。根据本专利技术，优选的，所述的十字型微通道包括呈十字型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道。根据本专利技术，优选的，所述的T型微通道包括呈T型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道。根据本专利技术，优选的，所述的Y型微通道包括呈Y型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道。根据本专利技术，优选的，所述的共流型微通道包括共轴连接的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道，内相流体通道和收集通道套接在中间相流体通道内，内相流体通道呈梯形并且靠近收集通道的一端为小直径端。中间相流体通道的流体流动方向与内相流体通道的流体流动方向相同。根据本专利技术，优选的，第一级微通道和第二级微通道串联后，第一级微通道中的收集通道和第二级微通道中的单层乳化微液滴通入通道连通。根据本专利技术，优选的，所述的第一级微通道和第二级微通道的通道直径为20‐1000微米，进一步优选50‐500微米。根据本专利技术，使用上述装置制备双层乳化液滴的过程中，连续相流体的流动剪切力和/或挤压力与流体之间的界面张力相互作用，液滴在离散相流体与连续相流体通道交汇处生成。在第一级微通道中形成单层乳化液滴，单层乳化液滴由中间相流体携带进入第二级微通道，在第二级微通道的出口处形成双层乳化液滴，双层乳化液滴同步固化形成双层微球，所形成的载药微球粒径均一(尺寸偏差<5％)，粒径大小、结构/载药量都可控；可载亲水或亲油类药物，且每个微球之间载药量一致。根据本专利技术，第一级微通道和第二级微通道为玻璃或石英毛细管，或通过光、化学、激光等刻蚀方法形成的微通道。一种双层乳化液滴，该液滴是由内相流体和中间相流体在第一级微通道中形成单层乳化液滴，单层乳化液滴再与催化剂或固化剂溶液、连续相流体在第二级微通道的出口处形成双层乳化液滴。根据本专利技术的双层乳化液滴，优选的，所述的内相流体为含有药物的生物相容性高分子聚合物溶液；所述的高分子聚合物为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚乙二醇(PEG)，高分子聚合物溶液的溶剂为二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‐10％。根据本专利技术的双层乳化液滴，优选的，所述的中间相流体为生物相容性高分子聚合物水溶液和/或交联剂水溶液，高分子聚合物为海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、淀粉或明胶，高分子聚合物水溶液的质量分数为0.1‐10％；交联剂为戊二醛、乙二醛或甲醛，交联剂水溶液的质量分数0.5‐80％。根据本专利技术的双层乳化液滴，优选的，所述的催化剂为质子酸或生物酶水溶液，所述的质子酸用于调节中间相流体的酸碱度pH，优选为有机酸或无机酸，质子酸的pH值优选为pH1‐4；所述的生物酶优选能够催化蛋白质分子之间或之内的交联、蛋白质和氨基酸之间的连接的酶，最优选谷氨酰胺转胺酶，生物酶水溶液的质量分数优选0.1‐0.3％。根据本专利技术的双层乳化液滴，优选的，所述的固化剂为二价的可溶于水的钙、钡离子水溶液，最优选氯化钙或氯化钡水溶液，固化剂的质量分数优选0.1‐10％。根据本专利技术的双层乳化液滴，优选的，所述的连续相流体为与水不互溶的有机溶剂，进一步优选的，连续相流体中含有或不含有表面活性剂；所述的表面活性剂为水溶性或油溶性表面活性剂，更优选的，所述水溶性表面活性剂选择非离子型表面活性剂，包括聚氧乙烯型或多元醇型；所述油溶性表面活性剂选择EM90(鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷)，Span 80(司盘80)或DC749(道康宁硅树脂XIAMETER RSN‐0749)；所述的有机溶剂为C12‐18液态烷烃、硅油、石蜡之一或组合。根据本专利技术的双层乳化液滴，优选的，所述的液滴粒径为160～650μm，粒径偏差≤2％。一种载药微球，是在生物相容性高分子聚合物微球内包裹有含药物的内核。根据本专利技术的载药微球，优选的，所述含药物的内核是与生物相容性高分子聚合物混合在一起的亲水或亲油类药物；优选的，所述载药微球粒径为100～1000μm，尺寸偏差小于5％；特别优选的，所述载药微球粒径为110～530μm，粒径偏差≤4％；优选的，所述生物相容性高分子聚合物为海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、淀粉、明胶、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或/和聚乙二醇(PEG)。本专利技术的载药微球以双层乳化液滴为模板，在内相流体和中间相流体中加入具有生物相容性的高分子聚合物及药物，固化形成具有内和外双层结构的载药微球。微球粒径均一、内外层厚度可控；经本专利技术的同步固化工艺，所产生的微球表面光滑、尺寸均一、载药量可控。本专利技术所述载药微球，内层与外层支撑物均为高分子聚合物，内层球包载药物，外层提供支撑的同时也有助于保持内层药物活性，以实现稳定释药、防止突释、增加安全性；通过改变溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，该装置由第一级微通道和第二级微通道串联组成；所述的第一级微通道为十字型微通道、T型微通道、Y型微通道或共流型微通道；所述的第二级微通道包括A类或B类两种类型的微通道；所述的A类第二级微通道包括共轴连接的离散相流体通道、连续相流体通道和收集通道，离散相流体通道和收集通道套接在连续相流体通道中，离散相流体通道靠近收集通道的一端呈锥形，离散相流体通道沿中心轴平分为单层乳化微液滴通入通道和催化剂或固化剂通道；所述的B类第二级微通道包括单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道、收集通道和连续相流体通道，单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道组成Y型连通结构，所述的连续相流体通道设置在单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道的交汇处并且与收集通道垂直连通。

【技术特征摘要】
1.一种双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，该装置由第一级微通道和第二级微通道串联组成；所述的第一级微通道为十字型微通道、T型微通道、Y型微通道或共流型微通道；所述的第二级微通道包括A类或B类两种类型的微通道；所述的A类第二级微通道包括共轴连接的离散相流体通道、连续相流体通道和收集通道，离散相流体通道和收集通道套接在连续相流体通道中，离散相流体通道靠近收集通道的一端呈锥形，离散相流体通道沿中心轴平分为单层乳化微液滴通入通道和催化剂或固化剂通道；所述的B类第二级微通道包括单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道、收集通道和连续相流体通道，单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道组成Y型连通结构，所述的连续相流体通道设置在单层乳化微液滴通入通道、催化剂或固化剂通道和收集通道的交汇处并且与收集通道垂直连通。2.根据权利要求1所述的双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，所述的十字型微通道包括呈十字型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道；所述的T型微通道包括呈T型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道；所述的Y型微通道包括呈Y型结构连通的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道；所述的共流型微通道包括共轴连接的中间相流体通道、内相流体通道和收集通道，内相流体通道和收集通道套接在中间相流体通道内，内相流体通道呈梯形并且靠近收集通道的一端为小直径端。3.根据权利要求1所述的双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，第一级微通道和第二级微通道串联后，第一级微通道中的收集通道和第二级微通道中的单层乳化微液滴通入通道连通。4.根据权利要求1所述的双层乳化液滴的制备装置，其特征在于，所述的第一级微通道和第二级微通道的通道直径为20‐1000微米，优选50‐500微米。5.一种利用权利要求1‐4任一项所述装置制得的双层乳化液滴，其特征在于，该液滴是由内相流体和中间相流体在第一级微通道中形成单层乳化液滴，单层乳化液滴再与催化剂或固化剂溶液、连续相流体在第二级微通道的出口处形成双层乳化液滴。6.根据权利要求5所述的双层乳化液滴，其特征在于，所述的内相流体为含有药物的生物相容性高分子聚合物溶液；所述的高分子聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乙二醇，高分子聚合物溶液的溶剂为二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺，高分子聚合物溶液的质量分数为0.1‐10％。7.根据权利要求5所述的双层乳化液滴，其特征在于，所述的中间相流体为生物相容性高分子聚合物水溶液和/或交联剂水溶液，高分子聚合物为海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、淀粉或明胶，高分子聚合物水溶液的质量分数为0.1‐10％；交联剂为戊二醛、乙二醛或甲醛，交联剂水溶液的质量分数0.5‐80％；优选的，所述的催化剂为质子酸或生物酶水溶液，所述的质子酸为有机酸或无机酸，所述的生物酶为能够催化蛋白质分子之间或之内的交联、蛋白质和氨基酸之间的连接的酶；优选的，所述的固化剂为二价的可溶于水的钙、钡离子水溶液；优选的，所述的连续...

【专利技术属性】
技术研发人员：李艳，王立秋，王建梅，王雪莹，孔湉湉，许敏，
申请(专利权)人：山东省科学院能源研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37