一种制备间碘苄胍的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备131I‑MIBG的方法，包括如下步骤：将间碘苄胍硫酸盐、硫酸亚锡、还原剂、硫酸铜及Na131I放入沸水浴中加热，反应结束后静置，吸取上清液，过微孔滤膜即得。本发明专利技术采用硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠作为还原剂标记间碘苄胍硫酸盐，制备得到的131I‑MIBG放射化学纯度高，稳定性好，放置48小时以后放射化学纯度仍处于较高水平。

A method for preparation of MIBG

The invention relates to a preparation method of 131I MIBG, which includes the following steps: metaiodobenzyl guanidine sulfate, stannous sulfate, reducing agent, copper sulfate and Na131I heated in boiling water bath, after the reaction supernatant was static, namely, a microporous membrane. The invention adopts sodium thiosulfate and / or sodium sulfite as a reductant 131I labeled metaiodobenzylguanidine sulfate, MIBG radiochemical purity of the prepared high, good stability, 48 hours after placing the radiochemical purity is still at a high level.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及放射性药物领域，具体涉及一种间碘苄胍的制备方法。
技术介绍
位于肾上腺的嗜铬细胞瘤是一种分泌激素的肿瘤，具有肾上腺髓质功能，在高血压患者中，有0.6％-1.0％是由嗜铬细胞瘤引起的。患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或突发严重的继发性高血压，而危及生命。肾上腺髓质病变主要包括：嗜铬细胞瘤和髓质增生，临床上主要表现为阵发性或持续性高血压。与原发性高血压不同，由肾上腺髓质病变所致的高血压，只要经外科手术切除病灶后，大多数患者的血压可恢复正常，因此早诊断、早治疗，则可治愈该继发性高血压病。间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG，分子式为C8H10IN3)是一种肾上腺素能神经阻滞剂，与去甲肾上腺素结构相似，可被髓质细胞、神经元肿瘤摄取。临床上利用放射性同位素碘标记物的显像和细胞毒性，将131I-间碘苄胍(131I-MIBG)用于神经嵴来源肿瘤，如恶性神经嵴瘤、类癌瘤，神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤及甲状腺髓质瘤等的诊断和治疗。目前用于嗜铬细胞瘤检查诊断的方法有：CT、B超、尿香草扁桃酸测定和131I-MIBG造影显像等。其中，B超只能检出肾上腺内直径大于2厘米的肿瘤；CT对于肿瘤的定性诊断以及全身异位或转移灶诊断的阳性检出率仅为70％；尿中VMA的生化测定只能提示是否有异常，而无法定位病变。然而，131I-MIBG肾上腺髓质扫描的特异性可达97.1％-100％，并且不出现假阳性率，优势显著。目前手术和化疗也用于嗜铬细胞瘤治疗。但由于嗜铬细胞瘤往往与大血管贴近，手术容易引起大出血致死，且术后易留残余灶，而致复发，故存在一定的手术死亡率。而化疗的特异性弱，毒副作用大。然而，131I-MIBG由于其独特的其核素示踪性能，既可定性，又可定位，加大放射性剂量还可用于嗜铬细胞瘤的治疗，灵敏度高、特异性强，因而比其它方法更受临床欢迎。131I-MIBG用于肾上腺髓质显像包括：(1)嗜铬细胞瘤的定位诊断，确定恶性嗜铬细胞瘤转移灶的部位及范围；(2)嗜铬细胞瘤术后残留病灶或复发病灶的探测；(3)肾上腺髓质增生的辅助诊断；(4)CT或超声显像有可疑的肾上腺病变需进一步提供病变性质和功能状态者；(5)恶性嗜铬细胞瘤131I-MIBG治疗后随访观察；(6)神经母细胞瘤、副神经节细胞瘤及其转移病灶的辅助诊断；(7)不明原因高血压的鉴别诊断等等。131I-MIBG用于肾上腺肿瘤的治疗包括：(1)不能手术切除的嗜铬细胞瘤；(2)手术后残余肿瘤病灶及术后预防性治疗；(3)转移性嗜铬细胞瘤；(4)恶性神经母细胞瘤和能摄取131I-MIBG的其他神经内分泌肿瘤，如甲状腺样癌、类癌、化学感受器等。由于具有安全、无创、敏感和特异的特点，131I-MIBG于1980年被推荐用于恶性嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤的显像诊断，1983年被用于临床治疗，结果其治疗恶性嗜铬细胞瘤的有效率达50％以上。大剂量131I-MIBG也能进行有效治疗，缩小肿瘤体积，以适应于手术治疗。目前，间碘苄胍硫酸盐是合成131I-MIBG的重要原料，最早由Donald M.W于1980年报道了以3-碘苄胺为原料合成间碘苄胍硫酸盐的方法，但原料3-碘苄胺价格贵，难于扩大生产。1986年，国内报道了以间-甲苯胺为起始原料合成间碘苄溴，再将间碘苄溴和硝基胍通过乌尔曼反应制备间碘苄胍盐，最后制备得到目标化合物间碘苄胍硫酸盐。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种间碘苄胍硫酸盐制备131I-MIBG的方法。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种制备131I-MIBG的方法，包括如下步骤：将间碘苄胍硫酸盐、硫酸亚锡、还原剂、硫酸铜及Na131I放入沸水浴中加热，反应结束后静置，吸取上清液，过微孔滤膜，即得标记物131I-MIBG，所述还原剂选自硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠。优选的，所述还原剂选自硫代硫酸钠和亚硫酸钠。更优选的，所述硫代硫酸钠和亚硫酸钠的摩尔比为1：1。优选的，所述硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠的用量为0.1mmol。优选的，所述间碘苄胍硫酸盐、硫酸亚锡和硫酸铜的重量比为1：(0.1-1)：(0.1-1)。更优选的，所述间碘苄胍硫酸盐、硫酸亚锡和硫酸铜的重量比为1∶0.5：0.43。优选的，所述Na131I的放射性活度约为1-10mCi。更优选的，所述Na131I的放射性活度约为5mCi。优选的，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。另一方面，本专利技术还提供一种采用上述任一方法制备得到的131I-MIBG。本专利技术具有积极有益的效果：令人惊奇的是，经过反复多次试验，本专利技术意外发现，采用硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠作为还原剂标记间碘苄胍硫酸盐，制备得到的131I-MIBG放射化学纯度高，稳定性好，放置48小时以后放射化学纯度仍处于较高水平。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作更进一步的说明，但本专利技术的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。一、间碘苄胍硫酸盐的合成1)N-(3-碘苄基)邻苯二甲酰亚胺(A)的合成称取3-碘苄溴2.61g(8.8mmol)，用30mL无水丙酮溶解后，加入邻苯二甲酰亚胺钾1.66g(9mmol)，搅拌下50℃水浴回流反应27小时，趁热过滤(避免固体析出)，滤液水浴旋转蒸发至干，固体用无水乙醇重结晶，得到白色针形晶体(A)1.3g，收率41.1％，m.p.145-149℃。2)间碘苄胺盐酸盐(B)的合成称取(A)2.0g(5.6mmol)，加入无水乙醇20mL，加热至60℃溶解后，在搅拌下逐渐滴加水合肼乙醇溶液(由0.42g，8.4mmol水合肼溶解于3mL无水乙醇中配成)。保温搅拌反应20min，有黄色沉淀生成，停止搅拌，70℃水浴保持2.5h后，冷至RT有大量黄色沉淀析出。向反应瓶中加入1mol/L的盐酸溶液4mL酸化反应混合物，搅拌30min，抽滤，用少量水洗涤滤渣；合并滤液，减压蒸发浓缩至干，真空干燥，得到黄色固体(B)0.539g，收率35.9％，m.p.184-188℃。3)间碘苄胍碳酸氢盐(C)的合成称取(B)539mg(2.0mmol)和氰胺127mg(3.0mmol)搅拌下油浴加热至100℃，熔融状态下保持8小时，冷却至RT，加水1mL溶解后，加入碳酸氢钾200mg(2.0mmol)溶于1mL水，得626mg白色固体，收率92.9％，m.p.124-126℃。4)间碘苄胍硫酸盐(D)的制备称取(C)539mg(1.6mmol)悬浮于5mL水中，滴加2mol/L的硫酸0.8mL(1.6mmol)，加热全部溶解，冷至室温，析出白色固体，抽滤，得515mg，固体用乙醇和水重结晶，得472mg，收率91.2％，m.p166-167℃。二、标记间碘苄胍硫酸盐制备131I-MIBG实施例1：向玻璃试管中依次加入间碘苄胍硫酸盐1mg，硫酸亚锡0.5mg，硫代硫酸钠0.1mmol，硫酸铜0.43mg及放射性活度为5mCi的Na131I溶液，放入沸水浴中加热30分钟，取出后放到烧杯中，静置30秒，吸取上清液，过0.22μm滤膜，即得标记物131I-MIBG。实施例2：向玻璃试管中依次加入间碘苄胍硫酸盐1mg，硫酸亚锡0.5mg，亚硫酸钠0.1mmol，硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备131I‑MIBG的方法，包括如下步骤：将间碘苄胍硫酸盐、硫酸亚锡、还原剂、硫酸铜及Na131I放入沸水浴中加热，反应结束后静置，吸取上清液，过微孔滤膜，即得标记物131I‑MIBG，其特征在于，所述还原剂选自硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠。

【技术特征摘要】
1.一种制备131I-MIBG的方法，包括如下步骤：将间碘苄胍硫酸盐、硫酸亚锡、还原剂、硫酸铜及Na131I放入沸水浴中加热，反应结束后静置，吸取上清液，过微孔滤膜，即得标记物131I-MIBG，其特征在于，所述还原剂选自硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自硫代硫酸钠和亚硫酸钠。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述硫代硫酸钠和亚硫酸钠的摩尔比为1：1。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠的用量为0.1mmol。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志明，王刚，谢敏浩，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32