本发明专利技术涉及一种制备具有高放射性比活度的无载体131I‑间碘苄胍的方法，包括如下步骤：将标记前体N,N’‑二(叔丁氧羰基)‑3‑(三丁基锡基)‑苄胍，缓冲溶液，氧化剂及Na131I常温反应20分钟，再加入还原剂加热至100℃反应20分钟。反应结束后静置，冷却至室温，加入阴离子交换树脂，轻轻搅拌2分钟。吸取上清液，过微孔滤膜，即得。本发明专利技术采用双氧水‑‑三氟乙酸或N‑氯代琥珀酰亚胺‑‑焦亚硫酸钠作为氧化剂和还原剂制备的131I‑间碘苄胍放射化学纯度高，放射性比活度高。采用阴离子交换树脂处理后，经微孔滤膜过滤，去除了131I‑间碘苄胍溶液中的反应副产物，锡量降低至痕量，适合临床诊断和治疗使用。标记反应条件温和简单，可以在医院完成制备，避免运输带来的高额成本和药品的衰变损失。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及放射性药物领域，具体涉及一种131I标记的间碘苄胍的制备方法。
技术介绍
131I是一种理想的应用于诊断和治疗的放射性核素，能同时释放γ射线和β射线，物理半衰期为8.04d。间碘苄胍是一种胍乙腚衍生物，结构上类似于去甲肾上腺素，都是间位有取代基的苯环，间碘苄胍有极性较大的胍基，主要是间位碘取代而产生不同的药理作用。由于肾上腺细胞需要摄取胍乙腚，生物合成儿茶酚胺类物质，故间碘苄胍具有肾上腺靶向性。当肾上腺髓质存在高选择性病灶(嗜铬细胞瘤)或增生灶(肿瘤细胞异常增殖)时,放射性同位素131I标记的间碘苄胍易于进入肿瘤细胞，使细胞摄取量的明显增多，表现为放射性增加或浓集,从而使肾上腺清晰显影。β射线，能量高(最高能峰为607kev)，当其在细胞内达到一定的浓集后，可发挥杀伤作用并抑制细胞增殖，治疗癌症。由于β射线的射程(2～8μm)小于细胞直径(9μm)，故对于正常组织的破坏和影响很小。间碘苄胍被高选择病灶摄取后,131I-间碘苄胍在肿瘤与肝的放射性活度比值可达680:1，3700-9250MBq(兆贝克)，即100-250mCi(毫居)可使肿瘤部位获得20Gy(戈瑞)的吸收剂量，这样的辐射剂量能抑制或破坏肿瘤组织，从而达到治疗目的。131I-间碘苄胍对恶性嗜铬细胞瘤疗效显著，尤其可以改善症状，控制血压，降低儿茶酚胺量等，对于毫米级大小的亚临床肿瘤，每克肿瘤组织吸收剂量在>10Gy时，可达到肿瘤消失、治愈的目的，手术或局限性放疗仅能治疗肉眼所见的肿瘤；对于骨转移患者在给药后3～5天，骨疼痛缓解的效果明显，6个月随访的存活率达100％。1994年，美国FDA批准131I-间碘苄胍(Iobenguane Sulfate I 131TM，NDA20-084)用于诊断嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤。目前临床上使用的131I-间碘苄胍采用同位素交换法制备，得到的产品131I-间碘苄胍中含有大量稳定的无放射性间碘苄胍(载体)，放射性比活度(131I的放射性活度与131I-间碘苄胍质量之比，即单位质量产品中所含131I核素的放射性活度)低，小于25mCi/mg，用于疾病的诊断显像时，用药量高会产生高血压、恶心、头 昏等副作用。用于疾病的治疗时，由于治疗量的放射性比活度需要达到20-60mCi/mg，效果不佳。由于有载体131I-间碘苄胍存在弊端，无载体131I-间碘苄胍的制备和应用研究逐渐得到重视，研究表明，无载体131I-间碘苄胍的放射性比活度达到200mCi/mg左右，其诊断和治疗效果优于有载体131I-间碘苄胍。与商业化的有载体131I-间碘苄胍相比，无载体131I-间碘苄胍的制备要复杂得多，需要在标记后使用放射性高效液相色谱仪对标记产物进行纯化，不利于大规模制备和临床应用。无载体131I-间碘苄胍的合成方法是将碘标记在特定位置上，通过激活分子中一个带有合适的离去基团位点来实现的(离去基团有：碘、溴、重氮化的苯胺以及锡、硼、三硅和铊的衍生物)。目前研究方法包括固相合成法和液相合成法。固相合成法是将131I-间碘苄胍的前体用化学方法固定在树脂上，标记之后131I-间碘苄胍从树脂脱落，进入溶液。Hunter报道了利用固相合成的方法在树脂上制备无载体131I-间碘苄胍，此法分离简单，得到的产物纯度高，杂质少，但是该树脂要求达到注射用级别，反应近乎苛刻，仅见于实验室制备和文献报道，无法投入实际生产。有些利用锡取代前体化合物制备的131I-间碘苄胍带入锡和其他有毒杂质，难以去除，无法应用于临床。目前所有技术制备的131I-间碘苄胍，均为在工厂或实验室制备后运输至医院供临床使用，一方面放射性物质的运输要求高，成本高，另一方面其含有的放射性碘具有衰变性，其效能随时在损失，时间越长，损失越大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有高放射性比活度的无载体131I-间碘苄胍的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种制备具有高放射性比活度的无载体131I-间碘苄胍的方法，包括如下步骤：将N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍，缓冲溶液，氧化剂及Na131I常温反应20分钟，再加入还原剂加热至100℃反应20分钟。反应结束后静置，冷却至室温，加入阴离子交换树脂，轻轻搅拌2分钟。吸取上清液，过微孔滤膜，即得标记物131I-间碘苄胍，所述氧化剂选自双氧水或N-氯代琥珀酰亚胺，所述还原剂选自三氟乙酸或焦亚硫酸钠。优选的，所述氧化剂选自双氧水或N-氯代琥珀酰亚胺，所述还原剂选自三氟乙酸或焦亚硫酸钠。更优选的，所述氧化剂和还原剂的摩尔比为1：1.2。优选的，所述氧化剂的用量为0.17μmol，所述还原剂的用量为0.21μmol。优选的，所述N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍、氧化剂和还原剂的摩尔比为0.1：(0.1-0.5)：(0.12-0.6)。更优选的，所述N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍、氧化剂和还原剂的摩尔比为0.1：0.15：0.18。优选的，所述缓冲溶液选自乙酸或磷酸二氢钾/氢氧化钠。更优选的，所述缓冲溶液乙酸500μl或磷酸二氢钾和氢氧化钠的摩尔比为1：0.3。优选的，所述磷酸二氢钾的用量为25μmol，所述氢氧化钠的用量为7.5μmol。更优选的，所述N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍、氧化剂、还原剂、磷酸二氢钾和氢氧化钠的摩尔比为0.1：0.15：0.18：21:6.3。优选的，所述Na131I的放射性活度约为1-100mCi。更优选的，所述Na131I的放射性活度约为13mCi。优选的，所述阴离子交换树脂为717阴离子树脂。更优选的，所述阴离子交换树脂为自制小型抛弃型阴离子树脂填充柱。优选的，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。另一方面，本专利技术还提供一种采用上述任一方法制备得到的131I-间碘苄胍。本专利技术具有积极有益的效果：分别采用双氧水--三氟乙酸或N-氯代琥珀酰亚胺--焦亚硫酸钠作为氧化剂和还原剂，磷酸二氢钾和氢氧化钠作为缓冲溶液，标记N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍，制备得到的131I-间碘苄胍，经阴离子交换树脂和0.22μm微孔滤膜过滤，去除了反应副产物，锡量降低至痕量。放射化学纯度高，稳定性好。无载体(没有放射性的间碘苄胍)存在，比活度高，临床诊断治疗效果好。标记反应条件温和简单，可以在医院完成制备，避免运输带来的高额成本和药品的衰变损失。附图说明图1 131I-间碘苄胍的紫外HPLC图谱。图2 131I-间碘苄胍的放射性HPLC图谱。图3 树脂处理后131I-间碘苄胍的紫外HPLC图谱。图4 树脂处理后131I-间碘苄胍的放射性HPLC图谱。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作更进一步的说明，但本专利技术的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。一、N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍的合成1)3-碘-苄胍碳酸氢盐(A)的合成间碘苄胺盐酸盐(5g，18.6mmol)与氨基腈(1.17g，27.6mmol)混合，加热到100℃，熔融状态下保持6h，冷却至室温，加水10ml溶解，再加入KHCO3(1.86g,18.6mmol本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备具有高放射性比活度的无载体131I‑间碘苄胍的方法，包括如下步骤：将标记前体N,N’‑二(叔丁氧羰基)‑3‑(三丁基锡基)‑苄胍，缓冲溶液，氧化剂及Na131I常温反应20分钟，再加入还原剂加热至100℃反应20分钟。反应结束后静置，冷却至室温，加入阴离子交换树脂，轻轻搅拌2分钟。吸取上清液，过微孔滤膜，即得。其特征在于氧化剂和还原剂选自双氧水‑‑三氟乙酸或N‑氯代琥珀酰亚胺‑‑焦亚硫酸钠。
【技术特征摘要】
1.一种制备具有高放射性比活度的无载体131I-间碘苄胍的方法，包括如下步骤：将标记前体N,N’-二(叔丁氧羰基)-3-(三丁基锡基)-苄胍，缓冲溶液，氧化剂及Na131I常温反应20分钟，再加入还原剂加热至100℃反应20分钟。反应结束后静置，冷却至室温，加入阴离子交换树脂，轻轻搅拌2分钟。吸取上清液，过微孔滤膜，即得。其特征在于氧化剂和还原剂选自双氧水--三氟乙酸或N-氯代琥珀酰亚胺--焦亚硫酸钠。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自双氧水或N-氯代琥珀酰亚胺，所述还原剂选自三氟乙酸或焦亚硫酸钠。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化剂和还原剂的摩尔比为1：1.2。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述所述氧化剂的用量为0.17μmol，所述还原剂的用量...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈志明，王刚，谢敏浩，杨红，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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