本发明专利技术公开了一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的显像剂以dextran作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上gly‑gly‑gly和mannose基团；所述骨架分子上Gly‑gly‑gly和Mannose的比例为1：2。本发明专利技术的用于淋巴结检查的大分子显像剂提高了药物分子的均一性，进而提高药物的有效性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法。
技术介绍
淋巴结的变化与许多疾病的发生、发展、诊断及治疗密切相关，尤其是对肿瘤的诊断、转移及发展变化的观察起着至关重要的作用。而淋巴结分布于全身，一般检查只能发现身体各部位表浅淋巴结的变化，因此淋巴结显像检查对于监控疾病的发现、发展以及进一步的行诊断治疗具有至关重要的意义。在众多的研究中，选取的放射性显像剂几乎都是依靠淋巴吞噬作用进行探测的放射性胶体(99mTc-硫胶体或99mTc-人血清白蛋白等)，其颗粒大小不均匀，次级淋巴系统有显影。2013年3月美国药监局(FDA)首次批准用于淋巴结定位的新药-Lyphoseek。它能够与淋巴网状内皮细胞表面甘露糖受体(Mannose receptor,CD206)特异性结合，精确检测原发肿瘤(乳腺癌、黑色素瘤)向淋巴转移情况。国外公司相关技术发展迅速，并呈现市场垄断的趋势，为满足国内市场的需求，亟需发展新型特异性的淋巴结定位显像剂，以应对临床需求。99mTc标记的大分子化合物是淋巴结的一类重要的显像剂，为了达到更 好的显像效果，会在大分子骨架上修饰不同的基团，其所涉及的基团主要分两种，一种是用来络合99mTc的螯合基团，譬如DTPA；另一种是用来增加在淋巴结中的滞留能力的定位基团，譬如甘露糖。而在同一个大分子骨架上要修饰两种不同的功能性基团的现有技术中，以往的显像剂往往让两种不同的功能性基团随机连接到同一个位点，造成分子跟分子之间的差异性，不均一性，甚至出现某个分子上只有一种基团，从而影响药的稳定性和效果。期刊文献D.R.Vera,A.M.Wallace,C.K.Hoh and R.F.Mattrey,a synthetic macromolecule for sentinel node detection:99mTc-DTPA-Mannosyl-Dextran,J Nucl Med 2001；42:951-959.公开了一大分子化合物显像剂该现有技术的显像剂以dextran作为骨架，无差别的修饰上DTPA和mannose基团分别用来固定99mTc和提高显像剂在淋巴系统中的滞留能力，但是正是因为其中的DTPA和mannose基团是无差别的连接到dextran骨架上，所以两种基团的比例不固定不可控，这会造成药物药性的不稳定，降低药效。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中淋巴结显像剂中修饰基团的不可控性导致分子跟分子之间存在差异性，不均一性，甚至出现某个分子上只有一种基团，从而影响药的稳定性和效果缺陷，从而提供一种用于淋巴结检查的大分子显像剂及其制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种用于淋巴结检查的大分子显像剂，所述显像剂以dextran作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上gly-gly-gly和mannose基团，gly-gly-gly用于增加dextran分子在淋巴结处的滞留能力，mannose用于络合99mTc原子；所述骨架分子上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2。所述显像剂的直径为5-5.9nm，99mTc标记率90-95％。所述显像剂为99mTc-Gly-Mannosyl-Dextran，并具有如下结构：上述显像剂的制备方法，包括如下步骤：(1)Gly-gly-gly的连接：使用醋酸作为催化剂，dextran与gly-gly-gly在二甲基亚砜溶剂中反应生成具有如下分子结构的第一中间产物再用NaBH4还原第一中间产物，分离提纯得具有如下结构式的第一产物备用；(2)Mannose的连接：先用Dess-Martin作为氧化剂氧化第一产物的dextran骨架上的羟基，分离提纯得具有如下分子结构的第二中间产物再使用2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐将mannose连接在第二中间产物的被氧化的基团上，分离提纯得具有如下结构的第二产物备用；(3)Gly-mannosyl-dextran的标记：将第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水，摇晃均匀后静置得用于淋巴结检查的大分子显像剂。步骤(1)中dextran：gly-gly-gly：醋酸：NaBH4的重量份配比为 dextran 20份：gly-gly-gly1份：醋酸0.1份：NaBH40.5份。步骤(1)中，dextran与gly-gly-gly反应的条件为80℃下反应2小时；NaBH4还原第一中间产物的条件是：室温加入NaBH4并搅拌过夜，然后再向还原溶液中加入去离子水摇匀。步骤(2)中氧化剂氧化第一产物的dextran骨架上的羟基后，需用饱和NaHCO3和过量的Na2S2O3洗去固体物，再分离提纯干燥得第二中间产物；将mannose连接在第二中间产物上后需将反应冷却至室温，加入去离子水。步骤(2)中氧化剂Dess-Martin与第一产物的重量份配比为6.2：1；第二中间产物与2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐的重量份配比为1：3。步骤(1)和步骤(2)中反应所使用的溶剂都是DMSO；所述的分离提纯是指先用0.45μm的薄膜过滤，然后用10倍的去离子水渗析，再浓缩渗析液并冻干。步骤(3)中第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水的配比为第二产物10mg：高锝酸钠Na99mTcO4 1ml 0.5mCi：SnCl2 50mg：NaH2PO4 34mg：生理盐水1ml。上述显像剂的应用。大量的文献研究表明淋巴显像剂的粒径小于1nm的时候会逃逸出淋巴系统，而粒径大于10nm迁移速度就太慢了，所以最理想的粒径大小是稍微大于5nm。因此99mTc标记率93％这个是在标记药物里面一般标记率要达到90％才算合格。本专利技术中Dextran为右旋糖酐，在本专利技术中作为骨架分子；gly-gly-gly基团为三聚甘氨酸|H-Gly-Gly-Gly-OH分子去末端氢后的基团，在本专利技术中用作99mTc的络合剂；mannose分子为甘露糖mannose分子去末端氢后的基团，在本专利技术中用来提高显像剂在淋巴结中的滞留能力。Dess-Martin氧化剂，即戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)，又称戴斯-马丁试剂，分子式是C13H13IO8，分子量424.142，CAS登记号为87413-09-0，催化剂及助剂一种。本专利技术提供用于淋巴结检查的大分子显像剂与现有技术相比具有如下优点：1、本专利技术提供用于淋巴结检查的大分子显像剂以dextran作为骨架分子，并在骨架分子上修饰连接上gly-gly-gly和mannose基团，gly-gly-gly用于增加dextran分子在淋巴结处的滞留能力，mannose用于络合99mTc原子；所述骨架分子上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2。提高了药物分子的均一性，进而提高药物的有效性。2、本专利技术提供用于淋巴结检查的大分子显像剂的直径为5-5.9nm，99mTc标记率90-95％。能保证迁移速度的快慢的合适度。3、本专利技术提供用于淋巴结检查的大分子显像剂的制备方法中Gly-gly-gly和Mannose是针对dextran骨架上不同反应位点连接上去的，所以确保了本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于淋巴结检查的大分子显像剂，其特征在于，所述显像剂以dextran作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上gly‑gly‑gly和mannose基团；所述骨架分子上Gly‑gly‑gly和Mannose的比例为1：2。
【技术特征摘要】
1.一种用于淋巴结检查的大分子显像剂，其特征在于，所述显像剂以dextran作为骨架分子，并在所述骨架分子上修饰连接上gly-gly-gly和mannose基团；所述骨架分子上Gly-gly-gly和Mannose的比例为1：2。2.根据权利要求1所述的显像剂，其特征在于，所述显像剂的直径为5-5.9nm，99mTc标记率90-95％。3.根据权利要求2所述的显像剂，其特征在于，所述显像剂为 99mTc-Gly-Mannosyl-Dextran，并具有如下结构：4.权利要求1-3任一所述显像剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)Gly-gly-gly的连接：使用醋酸作为催化剂，dextran与gly-gly-gly在二甲基亚砜溶剂中反应生成具有如下分子结构的第一中间产物再用NaBH4还原第一中间产物，分离提纯得具有如下结构式的第一产物备用；(2)Mannose的连接：先用Dess-Martin作为氧化剂氧化第一产物的dextran骨架上的羟基，分离提纯得具有如下分子结构的第二中间产物再使用2-氨基-2-氧-D-甘露糖盐酸盐将mannose连接在第二中间产物的被氧化的基团上，分离提纯得具有如下结构的第二产物备用；(3)Gly-mannosyl-dextran的标记：将第二产物、高锝酸钠Na99mTcO4、SnCl2、NaH2PO4以及生理盐水，摇晃均匀后静置得用于淋巴结检查的大分子显像剂。5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中dextran：...
【专利技术属性】
技术研发人员：王刚，陈志明，吴二明，汪洋，黄荷云，徐越，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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