Nannocystin A及其结构类似物的合成制造技术

本发明专利技术涉及大环脂肽Nannocystin A及其结构类似物的合成，利用经典的逆合成分析，成功合成了天然产物Nannocystin A和其结构类似物，合成方法具有很强的医药工业的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及大环脂肽Nannocystin A及其结构类似物的合成，属于有机化学领域。
技术介绍
Nannocystin A是由Mark Bronstrup(Holger Hoffmann,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,10145-10148)等人在2015年从myxobacterial genus,Nannocystis sp.中分离得到的一种大环脂肽类化合物。该分子具有一个新型的21元环骨架，其中包含一个三肽和一个带有环氧酰胺的聚酮片段。并通过核磁共振(NMR)技术、分子动力学计算、化学降解和X-射线晶体学确定了该分子的绝对立体构型。在生物活性测试方面，文章显示该分子可在纳摩尔级别通过诱导细胞凋亡而抑制细胞增殖。同年7月，Dominic Hoepfner(Philipp Krastel,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,10149-10154)等人发表相关文章进一步描述了该分子的特性，并确定了该分子的生物合成基因簇。在针对该分子的生物学研究中，Dominic Hoepfner博士等人认为Nannocystin A的高生物活性是通过真核生物翻译延长因子1α起作用。但是在对该分子构效关系方面的描述，两篇文献的结论并不十分一致。因此，基于该分子的良好生物活性及其构效关系的相关争议，对该分子的人工合成和构效关系的进一步确证显得尤为必要。可见，完成Nannocystin A的全合成以及类似物的开发将会具有重要的生物学研究意义以及进一步的工业应用前景，其也是目前的研究热点和重点，这也正是本专利技术得以完成的基础所在和动力所倚。
技术实现思路
如上所述，为了完成Nannocystin A的全合成以及类似物的开发，本专利技术人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本专利技术。本专利技术涉及如下两个方面。第一个方面，本专利技术涉及如下式(Ι)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1-R9独立地选自H，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，苯基。在本专利技术的所述化合物中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述化合物中，C1-C6的烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。本专利技术的所述化合物中，C1-C6的烷氧基是指上述定义的“C1-C6的烷基”与O原子相连后的基团。优选的所述式(Ι)所示化合物的结构如下：第二个方面，本专利技术涉及上述化合物的合成方法。由于其结构均较为类似，以化合物1a为例进行详细说明。1、化合物1a的逆合成分析如下：考虑到1a各酰胺键周围的位阻较大，因此选择在位阻相对较小的双烯键之间进行关环，所用到的反应为Suzuki偶联反应。而片段2和3的酰胺键连接可在DIC条件下进行从而得到关环前体化合物。其中，片段3可经过Mitsunobu反应从化合物7和化合物8连接得到。经过不对称Brown crotylboration反应及 烯烃复分解两步反应化合物8可从化合物17进行制备。切断化合物2的各酰胺键可得到化合物4-6，化合物5和6可分别由L-异亮氨酸和D-酪氨酸经过简单转化进行制备。而片段4中的环氧可由Sharpless不对称环氧化进行构建，而整个片段可由关键反应Vinylogous Mukaiyama aldol反应连接而成。具体合成路线如下：1)片段22的合成反应式1：片段22的合成从已知化合物18出发，在咪唑条件下，与TBDPSCl反应得到化合物19。进一步的，在DMAP,EDCI条件下化合物19与TMSEOH反应得到化合物6。进一步的，化合物6利用TFA脱除氨基端Boc保护基，得到化合物20，进一步，以PyAOP为接肽试剂，DIPEA作为碱，化合物20与化合物5连接得 到化合物21。进一步的，化合物21在TFA存在的条件下，脱除二肽化合物21上的Boc保护基即可得到片段22。2)片段4的合成反应式2：片段4的合成起始原料12和13，以TiCl4为路易斯酸，发生关键反应Vinylogous Mukaiyama Aldol得到化合物23。进一步的，得到化合物23后，在活性甲基化物质Meerwein’s salt及大位阻碱质子海绵(proton sponge)作用下得到甲基化产物24。利用LiBH4还原反应脱除Evens’辅基得到醇类物质25，在Ti(Oi-Pr)4，TBHP，L-(+)-DET，分子筛存在下，经由Sharpless不对称环氧化反应得到化合物26，最后经过1)Dess-Martin氧化反应，在DMP，NaHCO3存在下，以及2)Pinnick氧化反应，在NaClO2，NaH2PO4，2-methyl-2-butene存在下，反应可得到目标片段4。3)片段2的合成反应式3：片段2的合成在得到二肽化合物22和环氧片段4之后，在BEP，DIPEA条件下，二肽化合物22和环氧片段4反应，得到三肽片段2。4)片段3的合成反应式4：片段3的合成从苯甲醛17出发经过一步不对称Brown crotylboration反应，在t-BuOK，trans-2-butene，n-BuLi，(+)-(IPc)2BOMe，BF3Et2O，NaOH，H2O2存在下反应 可得到化合物16，接着在Hoveyda-Grubbs二代催化剂条件下，与化合物32发生烯烃复分解反应得到化合物8。在PPh3，DEAD存在下，利用Mitsunobu反应链接片段7和8得到酯类化合物27。进一步在TMSOTf，TEA存在下，保护三级羟基得到化合物28，之后在PMe3条件下还原叠氮并在酸性条件下脱除TMS保护基即可得到片段3。5)化合物1a的合成反应式5：化合物1a的合成得到三肽化合物2之后，利用TASF脱除三肽硅保护基得到化合物30，接 着在DIC，HOBt，NMM条件下进行三肽30及酯类化合物3的连接得到关环前体31，最后在Pd(PPh3)4，Ag2O的条件下实现Suzuki偶联得到最终产物Nannocystin A(1a)。6)类似物1b-1g的合成本专利技术所设计的类似物旨在研究该类化合物的构效关系并为寻找抗癌活性更好的该类化合物打下基础，鉴于其结构较为类似，所使用的合成方法与上述相似。具体实施方式下面通过具体的实例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1氮气保护下，将化合物16(200mg,1.23mmol)和化合物32(0.83mL,4.94mmol)溶解在甲苯(25.0mL)中，加入2,6-二氯苯醌(110mg,0.62mmol)，将Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(112mg,0.18mmol)溶解在适量甲苯中滴入上述混合物。将反应升温至90℃搅拌反应12小时。反应结束后，恢复到室温，旋干后硅胶柱分离获得无色油状物体8(180mg,51％)。[α]D＝+35.8°(c＝1,CHCl3). 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.27(m,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
涉及如下式(Ι)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1‑R9独立地选自H，C1‑C6的烷基，C1‑C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，苯基

【技术特征摘要】
1.涉及如下式(Ι)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1-R9独立地选自H，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，苯基2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2为H或Cl，R3为H或OH，R4为H、Ph，R5、R6为H、CH3，R7为H、OMe，R8为CH(CH3)CH2CH3、CH3，R9为H或OH。3.化合物1a的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：三肽化合物2利用TASF脱除三肽硅保护基得到化合物30，接着在DIC，HOBt，NMM条件下进行三肽30及酯类化合物3的连接得到关环前体31，最后在Pd(PPh3)4，Ag2O的条件下实现Suzuki偶联得到最终产物Nannocystin A(1a)。5.根据权利要求3-4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述三肽化合物2和酯类化合物3的合成路线如下6.根据权利要求5所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶涛，许正双，廖林萍，周经经，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，深圳乾延药物研发科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44