本发明专利技术公开了一种利用叔胺类有机小分子合成轴手性联芳烃类化合物的方法，该方法通过分子内的类似Mortia‑Baylis‑Hillman反应，以手性辅基为诱导基团，实现一步不对称构建具有轴手性的联芳烃类化合物。本发明专利技术合成轴手性联芳烃类化合物的方法具有环境友好、不使用昂贵的金属催化剂、原子经济性以及底物易于修饰的优点，且产物联芳烃化合物的收率可达80％～97％、De值达70％～80％。本发明专利技术为实现轴手性联芳烃类化合物的多样性制备提供了一种绿色环保途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于轴手性联芳烃类化合物的合成
，具体涉及一种以手性辅基为诱导基团，在叔胺类有机小分子作用下，通过分子内的类似Mortia-Baylis-Hillman反应，实现一步不对称构建具有轴手性的联芳烃类化合物的方法。
技术介绍
在过去的二十多年里，很多天然存在的轴手性联芳烃化合物由于具有良好的药理活性而引起科研工作者的广泛关注，如科鲁普钩枝藤碱A(Korupensamine A)和科鲁普钩枝藤碱B(Korupensamine B，科鲁普钩枝藤碱A的轴手性异构体)均表现出十分显著的抗疟性，而科鲁普钩枝藤碱A和科鲁普钩枝藤碱B的二聚体米歇尔胺B(Michellamine B)对HIV-1和HIV-2病毒具有很强的抗病毒性(Xu,G.；Fu,W.Z.；Liu,G.；Senanayake,C.H.；Tang,W.J..Journal of the American Chemical Society.2013,136,570-573)。此外轴手性联芳烃化合物还是很多配体及催化剂的基本骨架，例如TRIP布朗斯特酸(bronsted acid)催化剂的基本骨架，从而催化不对称反应(Luis M.Castello,Valentin Hornillos,Carlos Vila,Massimo Giannerini,Martin Fanas-Mastral and Ben L.Feringa.Org.Lett.2015,17,62-65)。因此，轴手性的联芳烃的合成研究无疑是该类化合物在天然产物合成及不对称催化方面应用发展的一个关键性问题。国内外手性联芳烃化合物的合成主要有以下方法：(a)不对称的C-C键偶联，如Yamada小组(Yasuhiro Uozumi，Yutaka Matsuura，Takayasu Arakawa，and Yoichi M.A.Yamada。Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,2708-2710.)通过在金属钯作为催化剂，昂贵的手性咪唑吲哚膦配体负载在两亲PS–PEG树脂上为配体，高选择性的合成了各种轴手性联芳基化合物，其反应条件温和，对反应的容忍性好。(b)通过立体选择性地构建芳环来实现联芳烃的不对称合成，如Miyano小组(Tetsutaro Hattori，Masamitsu Date，KentaSakurai，Naoya Morohashi，Hiroshi Kosugib，Sotaro Miyanoa。Tetrahedron Letters.2001,42,8035-8038)利用取代的格氏试剂与芳基酮发生SN2反应构建芳环，然后发生氧化反应从而得到高立体选择性的轴手性联芳烃化合物，但该类方法底物范围有限。(c)通过手性添加剂参与的分子内关环反应来实现联芳烃的不对称合成，如Formation小组(Achim Link，Christof Sparr。Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,5458-5461)根据羟醛缩合在PSK中的反应，高立体选择性的合成了轴手性联芳烃化合物，但该反应转化不完全，且在反应中加入了昂贵的手性添加剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有轴手性联芳烃类化合物合成方法存在的缺点，提供一种不使用昂贵的重金属催化剂和手性配体，对环境无害，反应易于操作，底物易于修饰，高收率、高选择性合成轴手性联芳烃类化合物的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是：将式Ⅰ化合物完全溶解于有机溶剂中，在叔胺类有机小分子作用下回流反应，得到式Ⅱ所示的轴手性联芳烃类化合物；式中Ar代表苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、萘基、卤代萘基、C1～C4烷基取代萘基、C1～C4烷氧基取代萘基中的任意一种；R1代表H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、三氟甲基取代苯基、三氟甲基中的任意一种，n＝1或2；R*代表醇类、酯类、酮类、胺类或氨基酸类手性辅基中的任意一种。上述的Ar优选苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、萘基、甲基取代萘基、甲氧基取代萘基中的任意一种；R1优选H、Cl、F、甲基、甲氧基中的任意一种；R*优选薄荷醇手性辅基、薄荷基硫醇手性辅基、2-(1-甲基-1-苯乙基)环己醇手性辅基、樟脑磺内酰胺手性辅基、恶唑烷酮手性辅基中的任意一种。上述的式Ⅰ化合物与叔胺类有机小分子的摩尔比优选1:1～4，所述的叔胺类有机小分子为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5-二杂氮二环[4.3.0]酮-5-烯。上述的回流反应时间优选4～24小时。上述的有机溶剂优选叔丁醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种。本专利技术以手性辅基为诱导基团，在叔胺类有机小分子作用下，将具有手性辅基的α,β-不饱和的芳基酮类化合物通过分子内的类似Mortia-Baylis-Hillman反应，实现一步不对称构建具有轴手性的联芳烃类化合物。本专利技术合成轴手性联芳烃类化合物的方法具有环境友好、不使用昂贵的金属催化剂、具有原子经济以及底物易于修饰、产率较好、选择性好等特点，联芳烃化合物的收率可达80％～97％、De值达70％～80％，为实现轴手性联芳烃类化合物多样性制备提供了一种绿色环保的途径。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。实施例1合成式Ⅱ-1所示的轴手性联芳烃化合物将110mg(0.24mmol)化合物Ⅰ-1、72.6μL(0.48mmol)1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)加入2mL叔丁醇中，加热回流24小时，用硅胶柱柱层析分离产物，淋洗液是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:60的混合液，得到式Ⅱ-1所示的轴手性联芳烃化合物，其收率为82％，dr值为20:80，结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.82(m,3H),7.51–7.40(m,2H),7.36(ddd,J＝8,4.8,2.8Hz,1H),7.31–7.21(m,1H),7.20–7.13(m,4H),4.50–4.29(m,1H),1.40(d,J＝12Hz,2H),1.31(m,1H),1.18–1.09(m,3H),0.84–0.68(m,3H),0.65(d,J＝6.4Hz,2H),0.58(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),0.46–0.38(m,6H),0.30–0.18(m,1H),-0.05–-0.15(m,1H),-0.20(dd,J＝23.3,12.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.85,167.52,139.40,139.29,137.48,137.20,134.88,134.63,133.46,133.42,133.27,133.25,133.18,129.93,128.02,127.96,127.85,127.70,127.59,127.46,127.43,127.37,127.02,126.69,126.58,126.54,126.05,126.01,125.88,125.68,125.19,1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利用叔胺类有机小分子合成轴手性联芳烃类化合物的方法，其特征在于：将式Ⅰ化合物完全溶解于有机溶剂中，在叔胺类有机小分子作用下回流反应，得到式Ⅱ所示的轴手性联芳烃类化合物；式中Ar代表苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、萘基、卤代萘基、C1～C4烷基取代萘基、C1～C4烷氧基取代萘基中的任意一种；R1代表H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、三氟甲基取代苯基、三氟甲基中的任意一种，n＝1或2；R*代表醇类、酯类、酮类、胺类或氨基酸类手性辅基中的任意一种。
【技术特征摘要】
1.一种利用叔胺类有机小分子合成轴手性联芳烃类化合物的方法，其特征在于：将式Ⅰ化合物完全溶解于有机溶剂中，在叔胺类有机小分子作用下回流反应，得到式Ⅱ所示的轴手性联芳烃类化合物；式中Ar代表苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、萘基、卤代萘基、C1～C4烷基取代萘基、C1～C4烷氧基取代萘基中的任意一种；R1代表H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、三氟甲基取代苯基、三氟甲基中的任意一种，n＝1或2；R*代表醇类、酯类、酮类、胺类或氨基酸类手性辅基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的利用叔胺类有机小分子合成轴手性联芳烃类化合物的方法，其特征在于：所述的Ar为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、萘基、甲基取代萘基、甲氧基取代萘基中的任意一种，R1代表H、Cl、F、甲基、甲氧基中的任意一种。3.根据权利要求1所述的利用叔胺类有机小分子合成轴手性联芳烃类化合物的方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：柴永海，赵贝贝，康磊，周瑾瑾，张琦，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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