一种依泽替米贝中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝中间体化合物及其制备方法，具体为式Ⅲ化合物经氧烃化反应制备式Ⅱ化合物，，R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。式Ⅱ化合物与苄基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯反应制备得到式Ⅰ化合物，。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种依泽替米贝的制备方法。
技术介绍
下述化合物结构式如下：是制备依泽替米贝的中间体，其制备依泽替米贝的路线可参考专利W02010113175 (公 开日 2010-10-7,申请人；Matrix1 油oratoriesLtd),具体如下： 中国专利化200580016190. 5 (申请人；塞诺菲-安万特德国有限公司）提供了一 种下述中间体化合物IX的制备方法，为居基醋式W化合物上保护基后制备式IX化合物，其反应路线如下： 具体在实施例2、实施例18和实施例20中制备得到了 3种式IX化合物， 但该专利并未提供上予基的方法，送是因为对于醋基取代的式W化合物，由于醋 基的活性很高，送使得引入予基会出现副产物与杂质。W02007017705 (公开日 2013-3-21，申请人；AstellasF^harmaInc. ,Japan)提供 了一种上述依泽替米贝中间体化合物的制备方法，具体为式III化合物上保护基后与强碱反应制备依泽替米贝中间体化合物，其实施例 3中制备得到了保护基为予基的式IV化合物。该专利之所W能引入予基，是因为式III化合 物含有醜胺基团，醜胺基团的活性相对于醋基较低，在引入予基时反应较上述的中国专利 ZL200580016190. 5较易进行，但是仍然还是会出现副产物与杂质，并且在后续的水解反应 中需要比较苛刻的条件。 考虑到予基具有在后续制备依泽替米贝时容易脱除的性质，所W有必要提供一种 易于上予基保护基，并使得副产物和杂质相对较少的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种依泽替米贝的中间体化合物，并提供了与予基试剂反应制备该 中间体化合物的方法。该方法克服了由于醋基活性高，而使得在上予基的过程中，容易出现 副产物和杂质的缺点，能得到高收率和纯度的予基保护产物。 本专利技术一方面提供了一种依泽替米贝的中间体式I化合物，其结构式如下：其中R为己基、丙基、异丙基、了基或予基，优选的，R为己基。 本专利技术另一方面提供了该依泽替米贝中间体式I化合物的制备方法，为式II化合 物与予基2, 2, 2-H氯己醜亚氨酸醋反应制备得到式I化合物。其反应式如下：其中R为己基、丙基、异丙基、了基或予基，优选的，R为己基。 其中所述式II化合物由式III化合物经氧姪化反应制备。其反应式如下：其中R为己基、丙基、异丙基、了基或予基，优选的，R为己基。 式I化合物能进一步经水解反应制备依泽替米贝的另一中间体，其反应式如下： 本专利技术提供的依泽替米贝中间体式I化合物，虽然含有醋基，其活性较高，但在与 予基2, 2, 2-H氯己醜亚氨酸醋反应的过程中，能解决副产物多、杂质多的问题，制备得到 收率高、纯度高的式I化合物。【具体实施方式】 为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的一种依泽替米贝中间体 及其制备方法进行详细说明。需要理解的是，送些实施例描述只是为进一步详细说明本发 明的特征，而不是对本专利技术范围或本专利技术权利要求范围的限制。[001引 实施例I:向1000mL圆底瓶中加入21.2g(0.1mol)原料居基酸(式III化合物)、16.6g(0.12 mol)碳酸钟和200血DMF，揽拌得一悬浊液。加入11. 2血（0. 15mol)漠己焼，室温（25 °C)揽拌反应，TLC监测反应至完全。反应完后，向体系中加入300血水和150血叔了基甲 基離，揽拌10分钟，使固体溶解。分液，水相用100mL叔了基甲基離萃取一次。合并有机 相，用200mL饱和食盐水洗涂一次，无水硫酸钢干燥。抽滤，旋干溶剂的浅黄色液体23.Sg, 收率；990/0。 咱NMR(400MHz,CDCI3) :d7. 33 - 7. 29 (m, 2H)，7. 05 - 7. 00 (m, 2H)，4. 67 扣J= 4.0Hz, 1H), 4. 12 (q,J= 7. 2Hz, 2H), 2. 39 - 2. 27 (m, 2H), 2.07 (brs, 1H), 1.84 - 1.59 (m, 4H), 1.24 扣J= 7.2Hz, 1H); "CNMR(100MHz,CDCI3):d173.8，163.2，160.8，140. 5 (d), 127. 5 (d), 115.0 (d), 73.1, 60.3, 38.4, 33.9, 21.1, 14.1. 实施例2;将4.8g(20mmol)式II化合物（R为己基）溶解于环己焼/二氯甲焼（120血/ 60mL),然后加入20g(40mmol)予基2, 2, 2-H氯己醜亚氨酸醋。用冰水浴将体系冷却至0 °C，滴加0.9mL(10mmol)H氣甲礙酸，在该温度下继续揽拌反应2小时，体系中析出大量 白色固体。反应完全后，加入60mL叔了基甲基離和60mL碳酸氨钢水溶液，揽拌5分钟后 分液。水相用叔了基甲基離再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涂一次，无水硫酸钢 干燥。抽滤旋干后柱层析（EA/肥=1:20)得黄色油状液体6.2g，收率94%，HPLC纯度95%。 咱NMR(400MHz,CDCI3) ： 7.35 - 7. 27 (m, 7H), 7.07 - 7. 03 (m, 2H), 4. 42 (d,J= 11.6Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.23 (d,J= 11.6Hz, 1H), 4.10 (q, J= 7. 2Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.90 - 1.56 (m, 4H), 1.23 (t,J= 7. 2Hz, IH); "CNMR(100MHz,CDCI3): 173. 4，163. 5，161. 0，138. 4，138. 0，138. 0，128. 3， 128.3, 127.7, 127.5, 115.4, 115.2, 80.3, 70.3, 60.2, 37.7, 34.0, 21.3, 14.2. 实施例3;将5.0g(15mmol)式I化合物（R为己基)，溶于30血甲醇。在冰水浴冷却下，滴加 入15mL化OH水溶液（2M)。滴加完后室温揽拌反应1小时，体系由乳浊液变黄色清夜， TLC监测反应完全。旋蒸除去甲醇，向体系中加入15血水，在冰水浴冷却下，向水相中加入 稀盐酸调抑值到2^3。叔了基甲基離萃取H次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涂一次，无 水Na2S〇4干燥。抽滤，旋干溶剂得浅黄色液体产品4. 2g，收率93%。咱NMR(400MHz,CDCI3) :d7. 35 - 7. 27 (m, 7H)，7. 07 - 7. 03 (m, 2H)，4. 42 化J= 11.6Hz, 1H), 4. 31-4. 27 (m, 1H), 4. 22 化J= 12.0Hz, 1H), 2. 39-2. 26 (m, 2H), 1.92 - 1.56 (m, 4H); 醒R(100MHz,CDCI3):d179. 7，163.6，161. 1，138. 3，137. 9，137. 9， 128.4, 128.3, 127.8, 127.7, 115.5, 115.3, 80.3, 70.4, 37.6, 33.8, 21. 1〇【主权项】1. 一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物，其结构式如下：，其中R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严普查，李原强，车大庆，章向东，李运广，
申请(专利权)人：浙江九洲药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33