4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种4‑卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，由2,3‑二卤甲基‑3‑卤代苯为原料，经环合反应制备得到式Ⅰ化合物，反应式如下：

Preparation of 4-halogenated isoindoline hydrochloride

The invention provides a preparation method of 4 halogenated isoindoline hydrochloride. Formula I compound is prepared from 2,3 dihalomethyl 3 halogenated benzene by cyclization reaction. The reaction formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及药物中间体的制备方法，尤其涉及4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法。
技术介绍
4-卤代异吲哚啉盐酸盐是制备抗丙型肝炎(HCV)的药物中间体，其结构式如下式Ⅰ：欧洲专利EP343560中最早公开了一种4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，主要是使用对甲苯磺酰胺作为环合试剂，环合后经进一步水解即制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐。该方法存在反应条件苛刻，成本昂贵，收率低等缺点。后许多其他的文献报道了各种不同的制备方法。如Bioorganic&MedicinalChemistryLettersVolume18Issue14Pages4159-4162Year2008使用Boc酸酐为环合试剂，环合后经进一步水解制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐。WO2009068463制备得到二苄基取代的产物后，进一步经还原脱二苄基制备得到4-卤代异吲哚啉甲磺酸盐。中国专利申请CN101560180A采用苄胺为环合试剂，制备得到2-苄基-4-卤代异吲哚啉后，进一步经还原脱苄基制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐。反应式如下：由于苄胺的脱苄需要较强的加氢条件，使得这样的制备方法并不适宜于工业化生产。本专利技术人在不断实验的过程中，获得了一种合适的，低成本，能够工业化生产制备4-卤代异吲哚盐酸盐的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，本专利技术的还原反应条件非常温和，而且不限制于单单使用还原反应的工艺，其他如水解也能高收率的制备得到产物。本专利技术的制备方法涉及到的中间体化合物为新的化合物，因而，未能从现有技术中获得任何技术启示。本专利技术提供了一种新的中间体化合物，结构式如下：n为1或2；可以单独的用如下反应式表示：其中R为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羰基，酰胺或烷基取代的酰胺或羟基。较优选地，为烷氧基，羰基或烷基取代的酰胺；更优选地，为甲氧基。较优选的化合物结构式如下：R1为烷基。本专利技术提供了上述式Ⅰ化合物的制备方法，由2,3-二卤甲基-3-卤代苯为原料，经环合反应制备得到式Ⅰ化合物，反应式如下：n为1或2；当n为1时，反应式如下：当n为2时，反应式如下：其中，X1为卤素，R为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羰基，酰胺或烷基取代的酰胺或羟基。所述环合反应试剂为烷氧胺，尿素，苯氧胺，苄氧胺、羟胺或酰肼等。所述环合反应在碱的作用下进行，所述碱可以为有机碱或无机碱。所述无机碱为碳酸钾，氢氧化钙等。具体地，当环合试剂为尿素时，反应式如下：具体地，当环合反应试剂为酰肼时，反应式如下：R1为烷基。上述新的中间体化合物经还原反应或水解反应即能制备得到4-卤代异吲哚啉盐酸盐，反应式如下：n的值为1时，反应式如下：n的值为2时，反应式如下：其中，R的定义与上述相同。所述还原反应中，还原试剂可以为金属还原剂/酸，较优选地为锌/盐酸，锌/醋酸；所述还原反应还可以采用催化加氢的方式进行还原，如使用钯碳氢气等。还可以使用硼类还原剂或铝类还原剂。较优选地，使用金属还原剂/酸还原。所述水解反应中，水解试剂可以为酸或碱。所述还原反应中，还原剂与式Ⅰ化合物的摩尔比为1：1-1：10。本专利技术比较优选的实施方式是：由2,3-二溴甲基-3-卤代苯为原料，经环合反应制备得到式Ⅰ化合物，反应式如下：其中，R为烷氧胺。上述优选的环合反应试剂为烷氧胺，更优选地环合反应试剂为甲氧胺。上述式Ⅰ化合物进一步经还原反应制备4-卤代异吲哚啉盐酸盐，所述还原剂较优选地为锌/盐酸或锌/醋酸。本专利技术最优选的实施方式是：由2,3-二溴甲基-3-氟苯为原料，与甲氧胺经环合反应制备得到式Ⅰ化合物，反应式如下：式Ⅰ化合物经与锌/盐酸反应制备4-氟异吲哚啉盐酸盐，本专利技术提供的4-卤代异吲哚啉盐酸盐的制备方法，相比于现有技术中的方法具备如下优势：第一，环合反应中获得了一种新的中间体式Ⅰ化合物，且环合反应收率高，副产物少；第二，还原反应条件温和；第三，反应收率高，成本低，适合于工业化生产；第四，还原反应中使用的还原剂为锌/酸，产物4-卤代异吲哚啉盐酸盐中的酸即来源于此。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的4-卤代异吲哚啉盐酸盐进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本专利技术的特征，而不是对本专利技术范围或本专利技术权利要求范围的限制。实施例1：将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、甲氧胺盐酸盐3g(1eq)、碳酸钾20g、DMF100ml投入反应瓶，于室温反应16h，之后倒入700ml水，使用乙酸乙酯200ml萃取，取乙酸乙酯层蒸干，得5.5g，收率95％。1H-NMR400MHz(CDCl3)：δ7.23(1H，m)，7.07(1H，d，J＝7.5)，6.93(1H，t，J＝8.4)，4.40(2H，s)，4.34(2H，s)，3.62(3H，s)；13C-NMR400MHz(CDCl3)：δ159.80，157.35，142.94，142.89，129.42，129.36，125.32，125.14，118.47，118.43，114.12，113.92，62.67，60.32，59.21。HRMS(ESI)calcdforC9H11FNO+:168.1819,found168.0811实施例2：将4-氟-2-甲氧基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入Zn粉7.8g(2eq)，加入乙醇100ml，盐酸10ml，反应4h，反应结束后过滤，蒸干滤液，倒入100ml水，使用NaOH调pH为10，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至pH为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐9.9g，收率96％。1H-NMR400MHz(DMSO)：δ7.40-7.47(1H，m)，7.18-7.30(3H，m)，4.57(2H，s)，4.55(2H，s)。实施例3：将2,3-二溴甲基-3-氟苯10g(1eq)、苯氧胺盐酸盐5.2g(1eq)、碳酸钾20g、乙腈100ml投入反应瓶，于室温反应20h，之后过滤反应液滤液减压下蒸干，得7.4g，收率90％。1H-NMR400MHz(CDCl3)：δ7.64(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.0)，7.16-7.25(3H，m)，4.45(2H，s)，4.39(2H，s)，13C-NMR400MHz(CDCl3)：δ160.80，158.60，148.35，144.35，143.89，132.5，130.56，130.44，127.22，127.04，121.35，117.24，117.20，115.90，112.52，112.32，63.97，62.56，59.21。HRMS(ESI)calcdforC14H13FNO+:230.0976,found230.0955实施例4：将4-氟-2-苯氧基异吲哚啉10g(1eq)加入反应瓶中，投入Zn粉15g(5eq)，加入醋酸100ml，反应4h，反应结束后过滤，蒸干滤液，倒入100ml水，使用NaOH调pH为10，使用醋酸异丙酯100ml萃取，取醋酸异丙酯层加入盐酸乙醇至pH为2，析出大量固体过滤干燥后得到4-氟异吲哚啉盐酸盐7.2g，收率95％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体化合物，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种中间体化合物，结构式如下：X＝F，Cl，Br，n为1或2；其中，R为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羰基，羟基，酰胺或烷基取代的酰胺。2.权利要求1中的化合物，结构式如下：其中，R为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羟基，酰胺或烷基取代的酰胺。3.权利要求1中的化合物，结构式如下：其中，R为羰基。4.权利要求1，2或3中的化合物，结构式如下：R1为烷基。5.权利要求1中化合物的制备方法，其特征在于，由2,3-二卤甲基-3-卤代苯为原料，经环合反应制备得到，反应式如下：X＝F，Cl，Br，n为1或2；其中，X1为卤素，R为烷氧基，氨甲酰基，苯氧基，苄氧基，羰基，羟基，酰胺或烷基取代的酰胺。6.一种式Ⅰ化合物的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈杞容，孙海，高红军，李原强，车大庆，
申请(专利权)人：浙江九洲药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33