一种取代异吲哚啉化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位或5,6位；

A preparation method for the substitutions of isaindoline

The present invention provides a preparation method for the substitution of isaindoline compounds, in particular, providing a preparation method of halogen substituted isoindoline compounds, and more specifically, a preparation method of fluoro substituted isaindoline compounds. The position of the single substituent on the isoindoline benzene ring can be 4 or 5, and the position of the disubstituted group can be 4,5 or 5,6.

【技术实现步骤摘要】
一种取代异吲哚啉化合物的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及取代异吲哚啉化合物的制备方法。
技术介绍
取代异吲哚啉化合物与异吲哚啉化合物一样，是医药化工上用途广泛的中间体。在期刊文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18(2008)4159–4162中公开了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，反应试剂和条件分别为：(a)NH4OH,THF加热脱水(95–99％)；(b)硼烷，THF。在专利申请，申请号：200880007634.2中，公开了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法，具体为：3-氟邻苯二甲酸酐和氨水在280℃反应后，冷却到室温，分离得到黄色状的化合物13，化合物13与甲硼烷的THF溶液在回流温度下反应，制备得到化合物14。在国际申请WO2005037214(国际公开日：2005-4-28)中，也公开了一条胺化环合，以及进一步的还原反应，上述反应工艺中，均使用氨水进行胺化环合反应，使用硼烷进行还原反应。但胺化环合反应中，反应温度为280℃，太高的温度使得反应路线在工业化生产中并不适用。使用硼烷进行还原反应的步骤中，由于F原子的位置与其中一个羰基较近，使得还原反应的进行会有副反应，且形成复杂副产物。考虑到取代异吲哚啉化合物是医药化工上非常重要的中间体，因而，有必要开发更加具备优势化的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位或5,6位；其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。为实现上述目的，本专利技术提供的技术方案为：由单取代异吲哚酮化合物经还原反应制备单取代异吲哚啉化合物：其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；较优选地，R为卤素；更优选地，R为氟，R在苯环上的位置可变。较优选地，R为4位，更优选地，R为氟。本专利技术多取代如二取代的异吲哚啉化合物由二取代的异吲哚酮化合物经还原反应制备。其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。所述还原剂为铝类还原剂，硼类还原剂，如硼烷，硼氢化钠与三氟化硼或硼氢化钾与三氟化硼；还可以为硼类还原剂与路易斯酸共用。所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌。所述还原反应温度为室温至回流温度。本专利技术上述取代异吲哚酮化合物由氮上带保护基的取代异吲哚酮化合物经去烷基化脱氮上保护基制备，反应式为：其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；较优选地，R为卤素；更优选地，R为氟，R在苯环上的位置可变，为4位或5位。Pg为保护基，可以为烷基，优选地为叔丁基。所述水解反应的试剂可以为酸。如无机酸，有机酸。较优选地，该去烷基化使用的试剂为有机酸，如三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸或对甲苯磺酸。本专利技术的取代异吲哚啉化合物可进一步制备其酸盐，如盐酸盐等。本专利技术异吲哚啉化合物经水解和还原反应制备，还原步骤相比于现有技术由于R的位置可变地为4位或5位，R和R1的位置为4,5位或5,6位，它们在取代异吲哚酮化合物中，均处于远离羰基位置，在反应的过程中，不会形成氢键，也没有复杂副产物的形成，因而，相比于现有技术收率高，副产物少，是一种更加具备产业化优势的路线。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的取代异吲哚啉化合物的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本专利技术的特征，而不是对本专利技术范围或本专利技术权利要求范围的限制。实施例1：将化合物I4.17g投入反应瓶，加入浓硫酸20ml，置于室温下反应24h。之后将反应液倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥，蒸干，使用己烷打浆，得到化合物II2.89g，收率95％。实施例2：将化合物I4.17g投入反应瓶，加入甲磺酸20ml，置于70℃下反应12h。之后将反应液倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，取有机相干燥，蒸干，使用己烷打浆，得到化合物II2.95g，收率97％。实施例3：将化合物II1.61g投入反应瓶，加入硼氢化钠1.51g，四氢呋喃30ml。冰浴下滴加三氟化硼四氢呋喃，滴加完成后于回流温度反应24h，之后依次加入甲醇、盐酸，回流反应12h；使用水-醋酸异丙酯萃取后取水层调碱，再使用醋酸异丙酯萃取，取有机层，使用盐酸酸化，减压蒸出60％溶剂后过滤得到化合物III1.20g，收率90％，HPLC纯度98％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，由单取代异吲哚酮化合物经还原反应制备单取代异吲哚啉化合物：

【技术特征摘要】
1.一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，由单取代异吲哚酮化合物经还原反应制备单取代异吲哚啉化合物：其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。2.根据权利要求1所述的单取代异吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，所述R为氟，3.一种二取代的异吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，由二取代的异吲哚酮化合物经还原反应制备，其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代异吲哚酮化合物由氮上带保护基的取代异吲哚酮化合物经去烷基化脱除保护基制备，反应式为：其中R为卤素，烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈杞容，原祥祥，叶文发，高红军，李原强，
申请(专利权)人：浙江九洲药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33