一种制备Oclacitinib的新方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，具体为一种Oclacitinib合成方法，为了实现所述方法，本发明专利技术提供了一种具有式V结构的化合物，可用来合成Oclacitinib及其马来酸盐。利用该方法制备得到的Oclacitinib maleate操作步骤较短，不需要柱层析，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。

A new method for the preparation of Oclacitinib

The invention relates to the field of medicine synthesis, in particular to a Oclacitinib synthesis method. In order to realize the method, the invention provides a compound with V structure, which can be used to synthesize Oclacitinib and its maleate. Oclacitinib maleate operating procedures prepared by the use of the method is short, without column chromatography, industrial operation, so it has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种制备Oclacitinib的新方法
本专利技术涉及有机合成
，具体为一种Oclacitinib的合成方法。
技术介绍
Oclacitinibmaleate，商品名APOQUEL，由Zoetis公司首先研制，分别于2013年5月和2013年9月在美国和欧洲获得批准上市，主要用于控制狗类变应性皮炎和过敏性皮炎中出现的瘙痒症状。活性成分Oclacitinibmaleate，化学名为N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐，结构式如下：检索发现，目前Oclacitinibmaleate仅存在两种制备方法，由专利WO2010020905公开：方法1：方法2：APOQUEL作为一种新型的詹纳斯激酶抑制剂，具有良好的市场应用前景，本申请在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，亦开发获得了一条不同的Oclacitinib合成路线，缩短了反应步骤，更利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一条新的制备Oclacitinib路线，相比于现有技术中已经存在的路线，具有缩短了反应步骤，更利于工业化生产等优点。本专利技术采用如下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种新型的Oclacitinib的中间体，即具有式V结构的化合物或其光学异构体：其中：代表单键或双键；R1为H或不存在；R3为C(O)或其中Q为H或或者R1和R3可结合形成含氧杂环R4不存在或选自-OH，H；R2为苄基，取代苄基如甲氧基苄基、二苯基苄基，C1-6烷基如乙基、异丙基、叔丁基。本专利技术式V的一方面，具有下述式V-1结构的化合物或其光学异构体：其中：代表单键或双键；R4不存在或选自-OH，H；R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。进一步，化合物(V)或化合物(V-1)可选自具有下式结构的化合物：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。本专利技术式V的另一方面，具有下述式V-2结构的化合物：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。本专利技术式V的又一方面，具有下述式V-3或V-4结构的化合物：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。具体地，化合物(V)可选自下述化合物：第二方面，本专利技术提供了一种Oclacitinib新型中间体式V-3化合物的制备方法，包括了由化合物V-1-1经氯代、消除，催化氢化，水解，还原-胺化得到化合物V-3的步骤：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。优选苄基和叔丁基。具体描述如下：步骤一：式V-1-1化合物在氯代试剂、碱存在下发生氯代、消除反应得到式V-1-3和V-1-2化合物的混合物；该反应中氯代试剂可选POCl3，SOCl2；优选SOCl2。碱可选自吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑、DMAP、DBU；优选吡啶。反应溶剂可选自吡啶，喹啉或二氯甲烷与它们的混合物；优选吡啶。得到的产物中以式V-1-2为主要结构。步骤二：得到的式V-1-2和V-1-3化合物在H2气氛中，催化剂作用下催化氢化得到式V-1-4化合物；所述催化剂可选自钯炭，氢氧化钯炭，兰尼镍或三苯基膦氯化铑，(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体与配体形成的配合物；配体选自1,1-双(二苯基膦)二茂铁，三苯基膦，1,2-双二苯基膦乙烷，1,3-双二苯基膦丙烷。优选三苯基膦氯化铑/1,1-双(二苯基膦)二茂铁。反应溶剂可为甲苯，甲醇，乙醇；优选甲苯。步骤三：中间体式V-1-4化合物在酸中水解脱去保护基得到式V-2化合物；所述酸可为盐酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸；优选盐酸。所述反应溶剂优选四氢呋喃和水。步骤四：式V-2化合物在溶剂中，还原剂存在下，与甲胺发生还原胺化反应得到式V-3化合物；所述反应溶剂可为醇类溶剂；优选甲醇。所述还原剂可为硼氢化钠或硼氢化锂。其中，化合物V-1-1可由1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与N-甲基-N-苄基(烷基)-甲磺酰胺或N-甲基-N-取代苄基-甲磺酰胺发生亲核加成反应后得到：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。优选苄基和叔丁基。反应温度优选-10℃以下，更优选的反应温度-30℃以下。第三方面，本专利技术提供了化合物V-3的用途，用于制备Oclacitinib及其药物可接受盐：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，异丙基，叔丁基。R2优选苄基和叔丁基。X为卤素。具体描述如下：(1)式V-3化合物与化合物4-卤-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生取代反应得到式V-4化合物；(2)式V-4化合物通过催化氢化或在三氟乙酸或浓硫酸的作用下脱保护基得到Oclacitinib，或进一步与马来酸反应得到Oclacitinib的马来酸盐。按照本专利技术上述提供的技术方案，本领域技术人员能够轻易的得到如下合成路线：利用本专利技术公开的技术方案制备得到的Oclacitinibmaleate反应步骤较现有技术短，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。实施例1：化合物B1的制备将干燥的N-苄基-N-甲基甲磺酰胺放入反应瓶中，氮气保护。注入300ml无水THF，之后将反应体系冷却至-30℃以下。滴加加入正丁基锂，保持反应温度-30℃以下，滴加完成后保持10分钟。之后将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮溶解于100ml无水四氢呋喃，滴加到反应中，保持温度-30℃以下。之后保持-30℃反应1h。之后将水100ml倒入反应瓶中，在旋蒸上蒸出四氢呋喃，此时会有大量固体析出，过滤收集固体，并用水洗至pH6-7。干燥固体得到标题化合物，收率80％。1HNMR400MHz(CDCl3)：δ1.61(2H,d,J＝11.6),1.79(2H,t,J＝13.6,1.90-2.05(4H,m),2.77(3H,s),3.07(2H,s),3.50(1H,s),3.90-4.00(4H,m),4.31(2H,s),7.26-7.4(5H,m)实施例2：化合物B2(B2-1和B2-2)的制备将实施例1得到的化合物B16.56g溶解于66ml吡啶，冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜6.6ml，保持0℃，滴加完成后反应12h。之后将反应液倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取一次，取有机层蒸干得到化合物B2-1与B2-2混合物，收率95.9％。该混合物可经过柱层析分别得到化合物B2-1和B2-2，所用洗脱液为己烷：乙酸乙酯＝3：1的混合溶剂。化合物B2-1：1HNMR400MHz(CDCl3)：δ1.75-1.85(4H,m),2.42(2H,t,J＝6.5),2.68(3H,s),2.95(2H,t,J＝6.5),3.98(4H,s),4.23(2H,s),5.96(1H,s),4.31(2H,s),7.26-7.39(5H,m)化合物B2-2：1HNMR400MHz(CDCl3)：δ1.80(2H,t,J＝6.4),2.35(2H,s),2.1(3H,t,J＝6.4),2.95(2H,t,J＝6.4),2.80(3H,s),3.68(2H,s),3.98(4H,s),4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式V结构的化合物或其光学异构体：

【技术特征摘要】
1.一种具有式V结构的化合物或其光学异构体：其中：代表单键或双键；R1为H或不存在；R3为C(O)或Q为H或或者R1和R3可结合形成含氧杂环R4为-OH，H或不存在；R2为苄基，取代苄基，C1-6烷基。2.根据权利要求1的化合物，含有一种具有式V-1结构的化合物或其光学异构体：其中：代表单键或双键；R4为-OH，H或不存在；R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。3.根据权利要求1的化合物，含有一种具有式V-2结构的化合物：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。4.根据权利要求1的化合物，含有具有式V-3或V-4结构的化合物：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。5.根据权利要求2的化合物，所述化合物选自：其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。6.一种式V-3化合物的制备方法，由式V-2化合物在醇类溶剂中，还原剂存在下与甲胺发生还原胺化反应得到式V-3化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈杞容，朱国良，高红军，李原强，车大庆，
申请(专利权)人：浙江九洲药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33