一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物的制备方法及其应用，本发明专利技术以Ugi反应为基础，由微波辅助，在二异丙胺的条件下关环成杂氮环丁酮，然后又在10%三氟乙酸/二氯乙烷溶液中得到喹喔啉环，该喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物具有潜在抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】
一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物的制备及其在抗肿瘤中的应用
本申请涉及药物领域，具体是一类喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
喹喔啉类衍生物是一种重要的药物中间体，因而，具有广泛的生物活性。可用作抗肿瘤药物、HIV-1逆转录酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等用途。近年来的研究表明，喹喔啉类还原性药物具有缺氧选择性细胞毒作用，能在缺氧条件下被生物酶还原活化，选择性杀死肿瘤缺氧细胞，成为有效的抗肿瘤增敏剂，很多已进入临床研究。杂氮环丁酮类结构也是重要的药物活性基团，最为典型的就是依折麦布(Ezetimibe)降脂药物，在此基础上的研究一直都备受关注，很多也已进入了临床研究阶段。虽然，杂氮环丁酮结构有很多的研究已经开展，但是喹喔啉并杂氮环丁酮结构共同组合的新结构化合物还未有报道，急需人们关注和研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请合成出喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌有一定的抑制作用（10μM生长抑制率(%)可达到67%）具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：其中所述的R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。而且，所述化合物为N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。而且，所述化合物为N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2HH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。而且，所述化合物为N-苄基-3-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢-2HH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。而且，所述化合物为N-环己基-3-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢-2HH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。而且，所述化合物为N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。而且，所述化合物为N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：合成路线如下：其中，R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。而且，喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物在制备抗肿瘤中的应用。所述化合物可用作制备治疗人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的抗肿瘤药物。本专利技术的优点和积极效果：（1）本专利技术以溴乙酸为其中一种原料，经过Ugi反应和碱性条件（二异丙胺）下的关环得到杂氮环丁酮结构，然后在酸性条件（10%三氟乙酸/二氯乙烷）下得到喹喔啉环，首次合成出了具有抗肿瘤活性的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌有一定的抑制作用（10μM生长抑制率(%)可达到76%），具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。（2）本专利技术合成路线具有操作工艺简单、原料易得，合成路线短，成本低等优点。（3）本专利技术所述的化合物具有抑制或杀灭人肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌细胞的能力，可以用作制备治疗相关的抗肿瘤药物。附图说明图1为结构通式，其中R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。图2为乙基N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。图3为N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2HH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。图4为N-苄基-3-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢-2HH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。图5为N-环己基-3-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢-2HH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。图6为N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。图7为N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。具体的实施方式为了理解本专利技术，下面结合实施例子对本专利技术作进一步说明：下述实施例子是说明性的，不是限定性的,不能以下述实施例来限定本专利技术的保护范围。本专利技术所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物的结构通式如下：其中所述的R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物具体合成路线如下：下面通过实施例子具体说明合成过程。实施例1其中R1为氢原子，R2为氢原子，R3为烷基，即N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苯甲酰甲醛（1.0毫摩尔）和Boc保护的邻氨基苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸（1.0毫摩尔）和苄基异氰化合物（1.0毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入二异丙胺(DIPA)（2.0毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10%TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120oC反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯（15毫升）稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-甲基[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率51%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–7.99(m,2H),7.60(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.50(dt,J=14.3,6.8Hz,3H),7.40–7.26(m,3H),7.21–7.12(m,3H),6.96–6.85(m,2H),6.22(s,1H),4.38(dd,J=10.6,4.7Hz,3H),3.75(d,J=15.4Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,164.74,158.25,136.94,135.57,133.82,131.97,129.36,129.09,128.40,127.57,126.87,126.52,124.31,120.00,56.03,53.15,43.88.LC/MScalculatedforC24H19N3O2[M+H]+,382;found382。实施例2其中R1为氢原子，R2为氢原子，R3为烷基，即N-环己基-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：。2.根据权利要求1所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：所述的R1为卤素、甲氧基，甲基。3.根据权利要求1所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：所述的R2为氢原子、卤素、甲基。4.根据权利要求1所述的喹喔啉并杂氮环丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈中祝，徐志刚，
申请(专利权)人：重庆文理学院，
类型：发明
国别省市：重庆,50