新型咪唑并[1,2-b]哒嗪酰胺类Bcr-Abl激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种咪唑并[1,2‑b]哒嗪酰胺类Bcr‑Abl激酶抑制剂及其制备方法和应用，该抑制剂的结构通式如式I所示。本发明专利技术还提供了包含式I的化合物的药学上可接受的盐、组合物和使用该盐、组合物用于制备预防和/或治疗与蛋白激酶活性异常相关疾病的药物、特别是与Bcr‑Abl蛋白激酶活性异常相关疾病的药物的方法。

【技术实现步骤摘要】
新型咪唑并[1,2-b]哒嗪酰胺类Bcr-Abl激酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术提供一种新型咪唑并[1,2-b]哒嗪酰胺化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，其制备方法，其药物组合物，以及其用于制备预防和/或治疗与蛋白激酶活性异常相关疾病的药物、特别是与Bcr-Abl蛋白激酶活性异常相关疾病的药物的方法。
技术介绍
蛋白激酶是将ATP上的磷酸基团转移到蛋白质上特定的丝氨酸、苏氨酸、或酪氨酸残基上的酶。蛋白质的磷酸化导致信号传导途径的激活，对体内复杂的生物过程起了关键的作用，包括细胞生长、代谢、分化和死亡。由不正常或不适当的蛋白激酶活性引起的异常信号已知与很多疾病有关，包括癌症、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血管疾病等。因此，蛋白激酶是近年来药物开发的热门靶点(Cohen,Nat.Rev.DrugDiscovery2002,1,309)。位于人体第9号染色体上的c-abl基因和第22号染色体长臂远端的bcr基因相互易位，产生了两个融合基因：位于22q-染色体上的Bcr-Abl基因和位于9q+染色体上Abl-Bcr基因。Bcr-Abl基因是费城染色体，它表达210kD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，它在原型的c-abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续地激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在95％的CML的患者中，以及10-25％急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者中。伊马替尼(Imatinib)是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，并已临床证明是一种治疗CML的有效制剂(Drukeretal.N.Engl.J.Med.2006,355,2408)。然而，尽管持续伊马替尼治疗，一些CML患者在晚期或爆炸危机阶段会复发，原因是产生对药物的抗药性。抗药性的分子基础是Bcr-Abl的激酶结构区域出现对伊马替尼抗性的变体。目前，第二代Bcr-Abl激酶抑制剂已经上市，主要有达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)和普纳替尼(ponatinib)。虽然这些药物在上市初期均能显示出令人鼓舞的成效，但一些研究者报道它们使用后将在Bcr-Abl激酶区引发新的突变。因此，开发更新的针对突变体的Bcr-Abl激酶抑制剂显得很有必要。
技术实现思路
本专利技术提供一种咪唑并[1,2-b]哒嗪酰胺类Bcr-Abl激酶抑制剂，其为具有如下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：上述通式I中：(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烃基，其中n＝3-11，并且环上包括至多n-1个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷，或者(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烃基，其中m＝3-11，并且环上包括至多m-2个另外的杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I中所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。本专利技术提供一种药用组合物，其包括单位剂量的如通式I所述的化合物、一种药学上可接受的载体和赋形剂，以及可选的其他Bcr-Abl激酶活化介导病症治疗剂。本专利技术提供如通式I所述的化合物的前体药物。本专利技术提供如通式I所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗由Bcr-Abl激酶活化介导的病症药物中的应用。所述Bcr-Abl激酶活化介导病症可为增殖性疾病。所述增殖性疾病具体可选自：实体瘤、肉瘤、CML、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其组合。在具体的实施方案中：本专利技术提供如通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烃基，其中n＝3-11，并且环上包括至多n-1个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烷基，其中n＝3-11，并且环上包括至多n-1个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烷基，其中n＝6-11，并且环上包括至少1个氮原子，和至多n-2个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元氮杂环烷基，其中n＝6-11，并且环上取代基选自甲基，卤素取代基，羟基和氨基。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是甲基取代的n元氮杂环烷基，其中n＝6-11。本专利技术提供如权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2选自下述基团：本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烃基，其中m＝3-11，并且环上包括至多m-2个另外的杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烷基，其中m＝3-11，并且环上包括至多m-2个另外的杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烷基，其中m＝5-7，并且环上包括至多m-2个另外的杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烷基，其中m＝5-7，并且环上包括0-1个另外的氮原子。本专利技术提供如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烷基，其中m＝5-7，环上包括0-1个另外的氮原子，并且取代基选自甲基、卤素取代基、羟基和氨基。本专利技术提供如通式I所示的化合物，其结构式选自下表：本专利技术提供如通式I所示的化合物，其结构式如P16：本专利技术提供如通式I所示的化合物，其结构式如P17：与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的咪唑并[1,2-b]哒嗪酰胺类Bcr-Abl激酶抑制剂，是新型的具有抗Bcr-Abl激酶活性的化合物，在体外对Bcr-Abl激酶具有良好的抑制活性。Bcr-Abl激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增殖。Bcr-Abl在正常细胞中不表达，是治疗CML的理想靶标。Bcr-Abl抑制剂通过抑制Bcr-Abl激酶活性可达到治疗CML的目的。试验结果表明本专利技术所制备的咪唑并[1,2-b]哒嗪酰胺类Bcr-Abl激酶抑制剂能够有效地抑制Bcr-Abl的活性并抑制肿瘤细胞的生长和增殖。说明此类本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烃基，其中n＝3-11，并且环上包括至多n-1个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷，或者(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烃基，其中m＝3-11，并且环上包括至多m-2个另外的杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烃基，其中n＝3-11，并且环上包括至多n-1个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烷基，其中n＝3-11，并且环上包括至多n-1个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元环烷基，其中n＝6-11，并且环上包括至少1个氮原子，和至多n-2个杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是任意取代的n元氮杂环烷基，其中n＝6-11，并且环上取代基选自甲基，卤素取代基，羟基和氨基。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2是甲基取代的n元氮杂环烷基，其中n＝6-11。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(a)R1是独立的氢，或者甲基；R2选自下述基团：8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烃基，其中m＝3-11，并且环上包括至多m-2个另外的杂原子，这些杂原子独立的选自氮、氧、硫和磷。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(b)R1和R2连接形成一个任意取代的m元氮杂环烷基，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志远，黄少强，任艳，崔博，曹伟业，刘春燕，刘晓，
申请(专利权)人：北京生命科学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11