一种奥希替尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及奥希替尼中间体及其制备方法。本发明专利技术提供的奥希替尼中间体，式C化合物，结构式如下：

An intermediate and preparation method of O - ATY

The invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to the intermediates and their preparation methods. The present invention provides an intermediate of the C compound, the structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种奥希替尼中间体及其制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及奥希替尼中间体及其制备方法。
技术介绍
阿斯利康的Tagrisso(osimertinib，奥希替尼，AZD9291)，用于治疗携带EGFRT790M突变、且EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，于2015年11月13日以加速批准的方式在美国被批准，AZD9291的结构式见如下：奥希替尼的物质专利为WO2013014448(申请人：阿斯利康)，该专利不仅对奥希替尼进行了保护而且公开了奥希替尼的合成路线。专利技术人对其合成工艺进行了复核，发现化合物1和2的缩合反应收率90％-95％，化合物3和三甲基乙二胺的亲核取代反应收率75-80％，导致化合物4的总收率67.5％-76％。因此，参照阿斯利康专利制备奥希替尼中间体4，收率不高。苏州东南药业股份有限公司于2015年5月11申请的中国专利CN104817541A公开了一种AZD9291的合成方法及其关键中间体，将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再与N,N,N’-三甲基乙二胺反应，得到4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，随后经过还原得到2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后与丙烯酰氯反应完，并直接脱Boc保护基得到2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺,最后与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应，得到AZD9291。苏州明锐医药科技有限公司于2015年6月16日申请的中国专利CN104910049A公开了一种可用于制备AZD9291(I)的中间体N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-甲脒]苯基-2-丙烯酰胺(II)及其制备方法。其制备步骤包括：以2-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化反应制得N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-甲脒]苯基-2-丙烯酰胺(II)。该专利技术还揭示了一种通过式II化合物与(2E)-3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮(III)经环合反应制备AZD9291的方法，即式II化合物与(2E)-3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮在催化剂作用下发生环合反应制得AZD9291，北京康立生医药技术开发有限公司于2015年12月25日申请的中国专利CN105601620A公开了一种甲磺酸迈瑞替尼(奥希替尼)的制备方法，以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺为起始原料，与N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺发生胺解，得到N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺；在铁粉的作用下被还原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯胺；在碱性条件下与丙烯酰氯发生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺；催化氢化脱苄基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺；在无水碳酸钾存在下与2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶发生取代反应，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺，最后化合物在乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中制备成目标化合物N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸盐，反应路线如下：北京康立生申请的专利路线，将化合物8和9的缩合反应放在最后一步进行，导致终产品的质量取决于最后一步的反应情况和纯化情况，质量风险较高，同时会增加终产物的生成成本，甚至是最终产物的纯化成本远高于中间体的纯化成本。苏州明锐也是存在同样问题。综上，可以看出，关于奥希替尼的合成路线，在阿斯利康公司的基础上，其他厂家也研发获得了不同的路线。经过研发，本专利技术亦获得了一种新的奥希替尼中间体，由它制备得到的化合物F是整条路线中质量控制的重点，进一步能有效降低最终产物奥希替尼的质量风险问题。
技术实现思路
本专利技术奥希替尼中间体及其制备方法不同于现有路线，相较于现有技术，由于获得了一种新的奥希替尼中间体，由它制备得到的化合物F是整条路线中质量控制的重点，能有效降低最终产物奥希替尼的质量风险问题。本专利技术提供的奥希替尼中间体，式C化合物，结构式如下：其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。将式C化合物水解后，其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。式D与式E化合物在酸性催化剂中经缩合反应制备化合物F，其中酸性催化剂为质子酸或Lewis酸，如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氯化铝。式C化合物的水解反应中需要用到水解试剂，所述水解试剂可以为本领域技术人员常用的碱性化合物。所述碱性化合物可以为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述有机碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠或乙醇钠。式D化合物与式E化合物的缩合反应中，所述反应温度为25℃～200℃，优选50℃～100℃，所述反应溶剂可以为质子溶剂或非质子溶剂，如乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。当然，由式C化合物制备式F化合物的反应可以采用一锅法，即将式C化合物水解后不经分离，直接与式E化合物进行缩合反应，其中，R为烷基或芳基，R1为烷基，较优选地，为甲基。本专利技术上述式C化合物由式B化合物与N,N,N-三甲基乙二胺经亲核取代反应制备，反应式如下：其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。其中，所述亲核取代反应中，较优选地，可以加入碱，如碳酸钾。其中，式B化合物由式A化合物与酰氯化合物反应，反应式如下：其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。本专利技术上述制备得到的式F化合物(R1为甲基)可进一步用于制备奥希替尼，反应路线为：可见本专利技术实施例5和6的实验步骤，也可参照阿斯利康中的路线，由于本专利技术制备得到的式F化合物是质量控制的重点，已经是收率和纯度高的中间体，因而，后续在制备奥希替尼中能够有效降低质量风险问题。本专利技术的上述路线，有以下两点具备技术上的优势。一是在新中间体式C化合物的制备上，相较于已有的技术，如“不保护氨基”(见本专利技术对比实施例1)、Cbz保护以及Boc保护，具备技术上的优势。原因在于酰基属于较强的吸电子基团(第二类定位基)，利于降低苯环间位的电子云密度，使得三甲基乙二胺与F的亲核取代反应更容易进行，反应速率明显加快(一般2小时左右)，收率接近定量。此外，酰基保护氨基(尤其是乙酰基)，在成本上远远低于Boc保护和Cbz保护。二是在式F化合物的制备上，采用“会聚式”合成策略，相比于阿斯利康专利中的合成路线，本专利技术制备得到的式F化合物总的反应收率非常高。具体实施方式实施例1：取500ml四口烧瓶，投入化合物A(20.17g，108.36mmol)，三乙胺(18.57g，183.52mmol)，用二氯甲烷(320ml)溶解后氮气保护搅拌，降温至0℃。于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥希替尼中间体，式C化合物，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种奥希替尼中间体，式C化合物，结构式如下：其中，R为烷基或芳基，R1为烷基。2.权利要求1中的式C化合物，其特征在于，R为烷基或芳基，R1为甲基。3.一种奥希替尼中间体式C化合物的制备方法，其特征在于，由式B化合物与N,N,N-三甲基乙二胺经亲核取代反应制备，其中，R，R1的定义与权利要求1中的相同。4.根据权利要求3中的制备方法，其特征在于，所述式B化合物由式A化合物与酰氯化合物反应制备，其中，R，R1的定义与权利要求1中的相同。5.一种式F化合物的制备方法，其特征在于，由式C化合物经水解后，生成式D化合物，式D化合物与式E化合物在酸性催化剂下经缩合反应制备化合物F，其中，R，R1的定义与权利要求1中的相同。6.一种式D化合物的制备方法，其特征在于，由...

【专利技术属性】
技术研发人员：张现毅，姜有鱼，王崇，高红军，车大庆，
申请(专利权)人：浙江九洲药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33