一种改进的米格列奈钙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的米格列奈钙的制备方法，所述方法依次包括步骤(1)：酰氯的制备；步骤(2)：活性酰胺的制备；步骤(3)：2‑(S)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸的制备；步骤(4)：米格列奈钙的制备，本方法工艺简洁，收率高，生产成本低，与现有酸酐法工艺相比，产品纯度明显提高，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的米格列奈钙的制备方法
本专利技术涉及降糖药的制备方法的改进，更具体地说是一种以(S)-2-苄基丁二酸为原料制备米格列奈钙的方法。
技术介绍
米格列奈钙(MitiglinideCalcium)，化学名为双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚-2-羰基)-丙酸一钙二水合物，临床上用于治疗II型糖尿病。是由日本橘生(Kissei)制药公司研制开发，并于2004年5月在日本首次上市。该药是继瑞格列奈和那格列奈后第三个美格列脲类药物，属于苯丙氨酸的衍生物。与瑞格列奈和那格列奈以及传统磺酰脲类药物相比，其吸收更为迅速，起效快，消除也快，不会引起低血糖反应，且作用温和持久，可维持在正常水平。在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50％，有“体外胰腺”之美称。米格列奈钙的合成方法主要有三类：第一类是以苄基琥珀酸衍生物作为起始物料与顺式全氢异吲哚反应生成米格列奈苯基衍生物，再通过10％Pd/C还原成米格列奈酸，再成钙盐[US5202335]；第二类是以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，经Stobble缩合，再水解得亚苄基丁二酸，亚苄基丁二酸经催化氢化得到混旋2-苄基丁二酸，混旋2-苄基丁二酸经(R)-手性胺拆分，得(S)-2-苄基丁二酸，(S)-2-苄基丁二酸在乙酸酐作用下生成其酸酐，所得酸酐和顺式全氢异吲哚反应得米格列奈酸，再成钙盐[CN201010573666]；第三类则首先制备出2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸后，通过采用铑等贵金属与手性膦配体络合的催化剂进行不对称催化氢化得到S构型的米格列奈酸，然后成钙盐[WO990143,CN101346352]。上述三种方法中第一种方法制备出的产物米格列奈酸是消旋体，其中一半无效的R构型对映异构体需要通过拆分除去，造成巨大的浪费和污染，使得收率降低，成本很高，因而没有应用于工业生产；第二种方法合成路线达六步之多，使得试剂种类多，周期长，收率低，并且在合成过程中直接使用钠块制备质子化试剂甲醇钠，生成了大量易燃易爆的氢气，限制了方法的工业化应用。第三种方法虽然能高效的将2-苯亚甲基-3-(顺式全氢异吲哚基-2-羰基)丙酸通过不对称催化氢化的方法转化为S构型的米格列奈酸，但所用的铑催化剂和手性膦配体价格非常昂贵，来源非常有限，而且难以回收，因而无法用于大规模生产制造。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺简洁，生产成本低，收率高，副产物异构体可控的米格列奈钙的制备新方法。本专利技术方法可有效解决制备过程中R构型异构体的产生，克服了目前米格列奈生产中需要通过拆分舍弃异构体，造成原料浪费，使用贵金属催化剂，生产成本高的问题。本专利技术的技术方案如下：一种改进的米格列奈钙制备方法，所述方法依次包括步骤：步骤(1)：酰氯的制备将S-苄基琥珀酸1、三乙胺加至二氯甲烷中，室温下搅拌10-30min，加热至回流，于回流状态下滴加二氯亚砜，滴毕回流3～4h，冷却至室温状态，析出中间体2；步骤(2)：活性酰胺的制备将咪唑与三乙胺加入二氯甲烷中，冷却至-10到-6℃，将中间体2的二氯甲烷溶液缓慢滴加至咪唑的混合溶液中，搅拌反应1～2h，得活性酰胺3；步骤(3)：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸的制备将顺-全氢异吲哚盐酸盐溶解于二氯甲烷中，缓慢滴加至搅拌并冷却至-8℃以下的上一步骤的活性酰胺3的反应液中，滴加完毕，于-8℃下搅拌反应2～3h，缓慢升至室温并搅拌过夜，至析出化合物4结晶；步骤(4)：米格列奈钙的制备将化合物4溶解于乙醇中，加入3-5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴加0.4-0.6N的氯化钙水溶液，剧烈搅拌0.5-2h，抽滤，滤饼用85-95％(v/v)乙醇洗涤，抽滤，真空干燥，得化合物I。其中，步骤(1)酰氯的制备反应条件为：以二氯甲烷作反应溶剂，三乙胺作为缚酸剂，氯化亚砜作为酰氯化试剂，反应温度为40℃～50℃，回流时间为3h。其中，步骤(2)活性酰胺的制备中将咪唑与三乙胺溶解于二氯甲烷中并降温至-10℃～-6℃，再将酰氯化后的反应液滴加进行反应。其中，步骤(3)2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸的制备中，控制反应温度，将活性酰胺与顺-全氢异吲哚在低温下选择性酰胺化。其中，顺-六氢异吲哚盐酸盐与(S)-2-苄基丁二酸摩尔量比优选1.05～1.20。本专利技术中米格列奈钙的制备方法具有如下优点：该方法工艺简洁，收率高，生产成本低，与现有酸酐法工艺相比，产品纯度明显提高，易于工业化生产。以下通过实验数据进一步说明本专利技术的有益效果：本专利技术在现有技术的基础上，对上述反应条件进行了改进，使本专利技术在多项指标上优于现有技术：1、和现有技术的比较：本专利技术利用S-苄基琥珀酸与咪唑生成的活性酰胺在低温下与顺式全氢异吲哚反应得到目标产物，较比现有技术中利用溴苄成酯再水解得目标产物简化了步骤，降低了能耗，且避免了溴苄反应对人体的伤害。在反应条件的筛选上，缩短了反应时长，反应温度以-8℃为最优条件，咪唑的比例以2.5倍S-苄基琥珀酸的摩尔当量最优。2、本专利技术主要改进点在于实验条件的改进，改进的实验条件是经过筛选获得的：条件1,反应温度的筛选：不同反应温度对收率的影响实施例反应温度(℃)收率(％)实施例1-12℃67.7％实施例2-8℃72.8％实施例3-4℃64.4％条件2,反应时间的筛选：不同反应时间对收率的影响条件3,反应溶剂的筛选：选自非质子溶剂二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚中的一种，优选二氯甲烷作为反应溶剂。条件4,反应物料比的筛选：不同反应物料比对收率的影响具体实施方式：实施例1步骤(1)：酰氯的制备将41.6gS-苄基琥珀酸(0.2mol)，0.6g三乙胺，220mL二氯甲烷加至500mL三口瓶中，室温下搅拌20min，加热至回流状态。称取52.0g二氯亚砜(0.44mol)缓慢滴加，滴毕，边搅拌边回流3h，冷却至室温。步骤(2)：活性酰胺的制备将28.8g咪唑(0.42mol)，81.2g三乙胺(0.80mol)，300mL二氯甲烷加入到1000mL三口瓶中，搅拌至完全溶解，冰盐浴降温至-12℃左右，将步骤(1)中反应液转移至滴液漏斗中，缓慢滴加至已降至-12℃咪唑的混合溶液中，滴毕，搅拌反应1h左右，冰盐浴降温至-12℃以下。步骤(3)：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸取34.4g顺式六氢异吲哚盐酸盐(0.2mol)用50mL二氯甲烷溶解并转移至滴液漏斗中，缓慢滴加至步骤(2)反应液中，控温-12℃以下反应2h，缓慢升至室温，过夜搅拌反应，总反应时间为12h。向反应液中加入1N盐酸400mL，分液，120mL饱和食盐水洗有机相一次，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌1h，分液，2×60mL乙酸乙酯洗水相二次，浓盐酸中和至水相pH1～2，2×100mL二氯甲烷萃取，分液，无水硫酸钠干燥2h，过滤，减压浓缩得到油状液体56.5g。步骤(4)：米格列奈钙的制备将上述液体56.5g溶于300mL乙醇中，加入到1000mL三口瓶中，再加入4％氢氧化钠溶液110mL，滴加0.5N氯化钙溶液(9.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改进的米格列奈钙制备方法，其特征在于：所述方法依次包括步骤：步骤(1)：酰氯的制备

【技术特征摘要】
1.一种改进的米格列奈钙制备方法，其特征在于：所述方法依次包括步骤：步骤(1)：酰氯的制备将S-苄基琥珀酸1、三乙胺加至二氯甲烷中，室温下搅拌10-30min，加热至回流，于回流状态下滴加二氯亚砜，滴毕回流3～4h，冷却至室温状态，析出中间体2；步骤(2)：活性酰胺的制备将咪唑与三乙胺加入二氯甲烷中，冷却至-10到-6℃，将中间体2的二氯甲烷溶液缓慢滴加至咪唑的混合溶液中，搅拌反应1～2h，得活性酰胺3；步骤(3)：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸的制备将顺-全氢异吲哚盐酸盐溶解于二氯甲烷中，缓慢滴加至搅拌并冷却至-8℃以下的上一步骤的活性酰胺3的反应液中，滴加完毕，于-8℃下搅拌反应2～3h，缓慢升至室温并搅拌过夜，至析出化合物4结晶；步骤(4)：米格列奈钙的制备将化合物4溶解于乙醇中，加入3-5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴加0.4-0.6N的氯化钙水溶液，剧烈搅拌0.5-2h，抽滤，滤饼用85-95％(v/v)乙醇洗涤，抽滤，真空干燥，得化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)酰氯的制备反应条件为：以二氯甲烷作反应溶剂，三乙胺作为缚酸剂，氯化亚砜作为酰氯化试剂，反应温度为40℃～50℃，回流时间为3h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)活性酰胺的制备中将咪唑与三乙胺溶解于二氯甲烷中并降温至-10℃～-6℃，再将酰氯化后的反应液滴加进行反应。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸的制备中，控制...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭林峰，彭常春，文万江，李义保，何平清，
申请(专利权)人：江西济民可信药业有限公司，江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36