一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法技术

本发明专利技术为一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：制备方法依次包括步骤1:2-苄叉丁二酸的制备；步骤2：(S)-2-苄基丁二酸的制备；步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸；步骤4：米格列奈钙的制备。本发明专利技术提供了一种经济实用，操作简单，反应周期短，收率高的米格列奈钙的工业化制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法(一)
本专利技术涉及有机合成制备化学领域，特别是一种米格列奈钙的工业化制备方法。(二)
技术介绍
米格列奈钙(mitiglinidecalcium)，化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙盐二水合物，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制药公司研制开发，并于2004年5月首次在日本上市。米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，属于ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”之美称。郑德强等在《食品与药品》杂志上首先公开了米格列奈钙的合成方法，此方法以丁二酸二甲酯与苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到米格列奈钙。具体合成路线如下式所示。该方法操作相对复杂，在制备过程中要生成一半无用的对映体，这将浪费大量的顺-全氢异吲哚，而在制备顺-全氢异吲哚时要用氢化铝理做为还原剂，操作比较繁琐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：制备方法包括步骤1:2‑苄叉丁二酸的制备；步骤2：(S)‑2‑苄基丁二酸的制备；步骤3：2‑(S)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异咧垛‑2‑基)丁酸；步骤4：米格列奈钙的制备。

【技术特征摘要】
1.一种改进的米格列奈钙(Ⅰ)的工业化制备方法，其特征在于：制备方法包括步骤1:2-苄叉丁二酸的制备将甲醇钠或乙醇钠溶解到甲醇或乙醇中，滴加到丁二酸二甲酯或丁二酸二乙酯中，加热回流30min，回流状态下滴加苯甲醛，滴毕回流搅拌3～5h，滴加4NNaOH水溶液，滴毕回流反应4～6h，冷至室温，用6NHCl调PH≤2，固体析出，离心，干燥得目标中间体1；步骤2：(S)-2-苄基丁二酸的制备将中间体1、甲醇和Ru(OAc)2[(S)-BINAP]投入到反应釜中，用N2置换反应釜内空气后，加热至50℃，常压通氢10h，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，得目标中间体2；步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸向反应釜中加入乙酸乙酯、三乙胺、咪唑和中间体2，搅拌冷却至-15～-5℃，滴入氯化亚砜，滴加完毕，在-15℃～-5℃下继续搅拌6h，滴加入顺-全氢异吲哚，滴毕，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文涛，郑德强，刘亚方，毋立华，王长斌，赵国敏，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：山东;37