一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的光学活性米格列奈酯的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在如式VIII所示的手性膦过渡金属不对称加氢催化剂的催化下，将化合物III和氢气进行不对称氢化反应，即可。本发明专利技术还公开了米格列奈盐的制备方法。本发明专利技术的制备方法操作简单，工艺条件温和，生产成本低廉，产品的收率、纯度和ee值均很高，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生产。(手性膦配体)MXL2VIII。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光学活性的Cis-六氢化异吲哚衍生物的制备方法，具体地涉及。
技术介绍
米格列奈酯可以非常方便地转化成米格列奈钙盐(MitiglinidejnS Π)。米格列奈的钙盐已被用于治疗2-型糖尿病。权利要求1. 一种如式I所示的光学活性米格列奈酯的制备方法，其特征在于包含下列步骤有机溶剂中，在如式VIII所示的手性膦过渡金属不对称加氢催化剂的催化下，将化合物III 和氢气进行不对称氢化反应，即可；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的手性双膦配体为下述结构中的任一种3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的手性双膦配体为Duarfhos， 即下述结构4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为醚类、芳烃、卤代烃和醇中的一种或多种。5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂VIII与化合物III 的摩尔比为1/50000-1/10 ；所述的氢气的压力范围为15-1500psi ；所述的不对称氢化反应的温度为-20°C -200°C ；所述的不对称氢化反应的时间以检测反应完全为止。6.如权利要求1 5任一项所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III由下述任意一种方法制得方法一将化合物IV和化合物V进行酰胺化反应，即可；7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于方法一包含下列步骤溶剂中，将化合物IV和化合物V在通常的偶联试剂的存在下进行酰胺化反应，即可，其中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或DMF;方法二包含下列步骤溶剂中，将化合物IV的酰商化物IX和化合物V在碱性条件下进行酰胺化反应即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷；所述的碱为三乙胺和/或吡啶；方法三包含下列步骤将化合物VI或其羧酸盐和R1OH在酸性条件下进行酯化反应，即可；其中，所述的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂。8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IX由下列方法制得将化合物IV进行羧羟基的卤代反应，即可；9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得将琥珀酸二甲酯和苯甲醛在碱的作用下进行缩合反应，即可；10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得将化合物X和Cis-六氢化异吲哚进行开环反应，即可；11.一种米格列奈的盐的制备方法，其包含下列步骤将权利要求1 10任一项所述的制备方法制得的米格列奈酯在碱的作用下进行水解反应，即可制得米格列奈的盐。12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的水解反应包含下列步骤在溶剂中，在碱的存在下进行酯的水解反应，即可；其中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡中的一种或多种；所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃和水中的一种或多种。13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于在水解反应后，所得产物不经分离直接和一种或多种钙盐进行盐交换反应，从而制得米格列奈钙盐II ；14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的钙盐选自氯化钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、硝酸钙、甲酸钙、乙酸钙或草酸钙。全文摘要本专利技术公开了一种如式I所示的光学活性米格列奈酯的制备方法，其包含下列步骤有机溶剂中，在如式VIII所示的手性膦过渡金属不对称加氢催化剂的催化下，将化合物III和氢气进行不对称氢化反应，即可。本专利技术还公开了米格列奈盐的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单，工艺条件温和，生产成本低廉，产品的收率、纯度和ee值均很高，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生产。(手性膦配体)MXL2VIII。文档编号C07D209/44GK102382033SQ20101027022公开日2012年3月21日 申请日期2010年8月31日 优先权日2010年8月31日专利技术者余波, 吴树林, 王叶静, 胡源源 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴树林，胡源源，余波，王叶静，
申请(专利权)人：凯瑞斯德生化苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：