含格列奈类的预防肝纤维化医药组合物制造技术

本发明专利技术提供预防、改善或治疗肝纤维化、肝细胞变性或肝硬化的医药组合物，其特征在于含有那格列奈等的格列奈类。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有相当于才各列奈类的药物的用于预防、改善或治疗肝 纤维化、肝细胞变性或肝硬化的医药组合物。具体而言，涉及含有那才各 列奈的用于预防、改善或治疗肝纤维化、肝细胞变性或肝硬化的医药组 合物。
技术介绍
病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等大部分肝疾病中，肝 纤维化最终形态的肝硬化引发诸如肝细胞癌、食道及胃静脉瘤等威胁生 命的疾病。因此急需确立包括肝硬化在内的肝纤维化的抑制方法。有报 道表明，在病毒性肝炎中，通过干扰素和抗病毒剂的组合进行的病毒除 去疗法具有改善纤维化的效果，但是在日本，即便是使用最新的干扰素、抗病毒剂的组合，代表性肝疾病之一的c型病毒性肝炎的完全去除率也才为60%左右，因此，如何延緩那些无应答患者的肝硬化发病十分重要。 另一方面，以近年生活习惯病为背景，由于即便是无饮酒经历或病毒性 肝炎，也与酒精性肝炎具有同样的肝组织病理，非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)已成为公认的问题。Matteoni等人，在对单纯性脂肪肝、单 纯性脂肪肝并发炎症、单纯性脂肪肝并发肝细胞变性、单纯性脂肪肝并 发酒精小体或纤维化进行了长期跟踪之后，报道了单纯性脂肪肝并发肝 细胞变性、单纯性脂肪肝并发酒精小体或纤维化当中的20%有了肝硬化 发病(非专利文献1)。单纯性脂肪肝并发肝细胞变性、或单纯性脂肪 肝并发酒精小体或纤维化被纳入到NASH的范畴当中。进一步地，对诊 断为肝硬化阶段的NASH患者的长期跟踪揭示了其中的20-30%发展成 了肝癌(非专利文献2、非专利文献3)。据预测由于饮食生活的西方 化、肥胖的增加而具有肝硬化、肝癌发病可能性的NASH患者在美国有 560万人，在日本有150万人(非专利文献4),正在寻找有效的治疗 方法。尽管NASH的发病机制不明，但Day等人提倡2次打击理论(非 专利文献5)。即，作为第一次打击，由糖代谢、脂质代谢的异常引起 脂肪肝发病，之后，作为第二次打击，由炎症等引起氧化应激上升，引发肝细胞变性或细胞凋亡介导的肝纤维化、肝硬化。由于作为第一次打 击的脂肪肝被认为是起因于生活习惯病尤其是诸如胰岛素抵抗、糖耐量 异常、饭后高血糖、糖尿病等糖代谢的异常，故可假定糖尿病药物是适 用的。虽然有通过改善胰岛素抵抗使血糖值下降的二甲双胍(非专利文献6)和格列酮(非专利文献7、非专利文献8)的报道，但是由于二甲 双胍的效果有限，格列酮有损害肝功能的担忧和增加体重的报道，因此 并不能满足作为NASH的治疗药物的要求。此外，有报道表明由于磺酰 脲(SU)类药物、胰岛素(非专利文献9)通过使胰岛素浓度持续的上 升而诱发作为NASH的危险因子的脂肪肝，故难以适用于NASH。在这 种情况下，北原等人发现，以那格列奈为代表的速效型胰岛素分泌促进 剂使门静脉中的胰岛素浓度和血糖浓度降低，作为其结果，抑制肝的脂 肪酸合成，抑制肝TG量，并减轻面临NASH风险的脂肪肝。即专利文 献l中，发现在糖尿病模型动物中，糖负荷前的那格列奈给药可抑制糖 负荷后的肝脂肪酸合成限速酶ATP-枸橼酸裂解酶的表达增加，进一步 地，在临床上发现对53例糖尿病脂肪肝或糖尿病脂肪肝病例中 GPT>GOT的5例，12周那;f各列奈给药在统计学上显著抑制了作为肝损 伤指标的GOT， GPT,表明对脂肪肝改善也抑制了其后续的肝损伤，从 而完成了专利技术。随后，对通过肝活4企而祐:诊断为糖尿病的5例患者进4亍 16周那格列奈给药，由给药前后的肝活检确认了脂肪肝的减小、和肝组 织炎症、肝变性、肝纤维化的改善(非专利文献IO)。认为这些脂肪肝 的减小和肝组织炎症、肝变性、肝纤维化的改善所涉及的药效的表达， 可以由速效型胰岛素分泌促进剂的胰岛素分泌模式变化的结果产生的 脂肪肝改善作用来充分说明。此外，目前为止还没有报道那格列奈除此 以外的作用机制，例如通过不经胰岛素分泌的作用就引起肝组织炎症、 肝变性、肝纤维化的改善。现在还不存在速效或可为临床专家所用的肝 纤维化治疗药物。应说明的是，此处所述肝纤维化的程度是通过下述步骤来评价的 将肝活片企的组织切片进4t诸如Masson的三色染色、Sweet的网状纤维染 色或Azan染色等纤维成分的特异染色处理；然后对每个特征的纤维图 像进行定量或者以阶段来评价。作为一例可列举出，由于NASH中肝细 胞坏死、变性在多出现在Zone3部分，当与其对应的部位的细胞外周纤 维化(类洞区纤维化)、静脉外周纤维化(肝静脉外周纤维化)或病态加深时，门静脉区纤维化按照其程度用0-4阶段来评价。此外综合地分 类为阶段l:以Zone3为中心，部分或广泛地存在血管外周/窦状小管外 周/细胞外周纤维化；阶段2:在阶段l的基础上，部分或广泛地存在门 静脉区纤维化；阶段3:部分或广泛地存在桥接纤维化；阶段4:肝硬化。由于肝活检组织切片用苏木精-伊红染色处理后，细胞肿大为气球 状，故以视野内观察到的细胞数为基准对肝细胞变性进行评价。(非专 利文献11)专利文献l: WO 03/099332号小册子非专利文献l: Gastroenterology 116 1413-1419, 1999非专利文献2: Shimada M et al. Journal of Hepatology 37 154-160，2002非专利文献3: Ratziu Vet al. Hepatology 35 1485-1493， 2002 非专利文献4: WanlessIRetal, Hepatology 12 1106-1110 1990 非专利文献5: Day CP etal. Gastroenterology 114 842-845, 1998 非专利文献6: Marchesini G et al. Lancet 358 893-894 2001 非专利文献7: PromratK et al. Hepatology 39 188-196 2004 非专利文献8 : Neuschwander誦Tetri BA et al. Hepatology 38 1008-1017 2003非专利文献9: Khalili K et al. AJR Am J Roentgenol. 180 1601-16042003非专利文献 10 : Morita Y et al. Hepato國Gastorenterology 52 1338-1343, 2005非专利文献11: Brunt EM et al. Am J Gastroenterol. 1999 94:2467-247
技术实现思路
因此本专利技术的目的是提供预防、改善或治疗肝纤维化的医药组合物。本专利技术的目的也包括提供预防、改善或治疗肝细胞变性的医药组合物。本专利技术的目的还包括提供预防、改善或治疗肝硬化的医药组合物。 本专利技术人，对糖尿病并发NASH的患者进行那格列奈给药后，对每 一例的糖尿病改善效果和肝的炎症、变性、纤维化的改善效果作出比较， 令人吃惊的是，发现即便是在糖尿病症状没有改善的病例当中，也产生 了肝的炎症、变性、纤维化的改善，据此完成了本专利技术。NASH的病例 包括未见糖代谢的病例、出现胰岛素抵抗的病例、出现耐糖量异常的病 例，进一步地包括初期、中期、末期糖尿病。目前为止，虽然那格列奈 被认为仅适用于耐本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防、改善或治疗肝纤维化的医药组合物，其特征在于含有格列奈类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：上野隆登，森田恭代，佐田通夫，冈野明，
申请(专利权)人：学校法人久留米大学，味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]