以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂或炎症性肠疾病的治疗方法技术

发现化学式（１）所示的作为鞘氨醇－１－磷酸受体激动剂的２－氨基－１，３－丙二醇衍生物（具体例：２－氨基－２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基－１，３－丙二醇的盐酸盐）或其可药用盐以及水合物作为炎症性疾病克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠囊袋炎的治疗剂或预防剂是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-丙二醇衍生物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂或炎症性肠疾病的治疗方法
本专利技术涉及以作为鞘氨醇-l-磷酸受体激动剂的2-氨基-l,3-丙二醇 衍生物或其可药用盐以及水合物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂或 炎症性肠疾病的治疗方法。
技术介绍
炎症性肠疾病为主要以克罗恩氏病(夕口一v病)和溃疡性大肠炎为代 表性的疾病的由比较年轻层发病引起腹痛、发烧、腹泻或便血等症状的 难治之症。克罗恩氏病被定义为从口腔到肛门全部消化道非连续性地从 粘膜到肠道全层产生溃疡、纤维化、狭窄和病变的原因不明的肉芽肿性 炎症性病变而表现出腹痛、慢性腹泻、发烧、营养障碍等全身症状的病 变。此外，溃疡性大肠炎主要为侵入粘膜、经常形成糜烂或溃疡的大肠 的原因不明的弥漫性非特异性炎症，为表现出以血便为主的各种全身症 状的疾病。此外，炎症性肠疾病中包括意味着在小肠或大肠发病的肠炎 的肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎等。 对于炎症性肠疾病的原因，认为与免疫机能异常有关，但是直接原因至 今不明(非专利文献l、 2)。在炎症性肠疾病的药物疗法中，使用免疫抑制剂、类固醇剂、柳氮 磺吡啶或美沙拉秦等。免疫抑制剂中，已知特别是硫唑嘌呤或6-巯基嘌 呤等代谢拮抗物质对克罗恩氏病有效，但是给药早期的临床效果低，经 常存在变态反应、胰腺炎、白血球减少等副作用。高用量的环孢素对炎 症性和瘘孔性疾病表现出治疗效果，但是长期使用由于各种毒性而存在 禁忌。抑制肿瘤坏死因子的单克隆抗体、因福利美(07U年V7:/:)通过 静注用于对其它的治疗有耐受性的中等症或重症的克罗恩氏病(特别是 伴有瘘孔)中，但是长期的效果以及副作用还不明确。其它的有力的免 疫控制疗法中，尝试了白细胞介素-l-抑制剂、白细月包介素-12的抗体、 抗CD4抗体、粘附分子抑制剂、负调节细胞因子或肿瘤坏死因子的单克 隆抗体。虽然有这样多的经验性的治疗方法，但是对于炎症性肠疾病的 现在的药物疗法还不完备。因此，期待开发更有效的安全性高的药物(非专利文献3、 4、 5)。已知本申请中记载的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物作为免疫抑制剂对组 织移植排斥反应是有用的(专利文献l、 2)。本申请的2-氨基-l，3-丙二 醇衍生物虽然为鞘氨醇-l-磷酸受体激动剂，但是对于作为炎症性肠疾病 治疗剂的有用性还未得知。非专利文献1:厚生省特定疾患难治性炎症性肠管障害调查研究班、 平成9年度研究报告书非专利文献2: NewEnglJMed， 2002, 347: 417-429非专利文献3: Am J Gastroenterol, 2001, 96: 1977-1997非专利文献4: NuclMedCommun, 2005,26: 649-655非专利文献5:最新医学、2004、 59: 1070-1075专利文献l: WO2003/029184小册子专利文献2: WO2003/029205小册子
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供以2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐 以及水合物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂或炎症性肠疾病的治疗 方法。本专利技术人发现，作为鞘氨醇-l-磷酸受体激动剂的2-氨基-l,3-丙二醇 衍生物或其可药用盐以及水合物对炎症性疾病(克罗恩氏病、大肠克罗 恩氏病(大腸夕口一^病)、肠道型贝切特氏病(腸管型^一f工y卜病.)、溃疡 性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎(屈腸嚢炎))的治疗以及预防 有用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及1)炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其以化学式(1)所示的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物为有效成分， <formula>formula see original document page 6</formula>;2) 1)记载的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，上述化学式 (1 )所示的化合物为2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇；3) 1)记载的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，上述化学式 (1 )所示的化合物为2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇的盐酸盐；4) 1) ~3)记载的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，炎症 性肠疾病为克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性 大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎；5) 炎症性肠疾病的治疗方法，其特征在于，使用化学式(1)所示 的2-氨基-1,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物作为有效成分，<formula>formula see original document page 7</formula>(1)(1)(1)。本专利技术的化学式(1)中，"卤原子"表示氟原子、氯原子、溴原 子、碘原子，"三卤曱基"表示三氟曱基、三氯甲基，"碳原子数为1~7的低级烷基"可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁 基、戊基、己基、庚基等直链或支链的碳原子数为1~7的烃。"可以具有取代基的苯氧基，，可以举出在苯环上的任意位置上具有 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卣原子，三氟甲基，碳原子数为1~ 4的低级烷基，碳原子数为1~4的低级烷氧基的苯氧基。"芳烷基"、 "芳烷氧基"的"芳烷基"可以举出节基、二苯基甲基、苯乙基、苯基 丙基。此外，"碳原子数为1~4的低级烷氧基"、"碳原子数为1-4 的低级烷硫基"、"碳原子数为1~4的低级烷基亚磺酰基"、"碳原 子数为1~4的低级烷基磺酰基"等的"低级烷基，，例如表示曱基、乙 基、丙基、异丙基、丁基等直链或支链的碳原子数为1-4的烃，"可 以具有取代基的芳烷基，，可以举出在苯环上的任意位置上具有氟原子、 氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，三氟甲基，碳原子数为1~4的低 级烷基，碳原子数为1~4的低级烷氧基的芳烷基。对于本专利技术中的化学式(1)所示的化合物的可药用盐，可以举出 盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、曱磺酸盐、柠檬酸盐、酒石 酸盐等酸加成盐。更具体地说，可以举出2-氨基-2- 乙基-l,3-丙二醇或其盐酸盐。化学式(1)所示的本专利技术化合物例如在WO03/029184小册子和 WO03/029205小册子等中公开，可以通过这些公报中公开的方法制备。如此得到的本专利技术化合物或其可药用盐以及水合物作为炎症性肠 疾病治疗剂是有用的。本专利技术的治疗剂全身性或局部性地口服或非口服 给药。化合物的剂型可以根据化合物的性状改变，可以制备成口服制剂 或非口服制剂。即，可以将有效成分与生理学上可以容许的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，制备颗粒剂、粉剂、片剂、胶嚢剂、糖浆 剂、栓剂、悬浮剂、溶液剂等。作为临床上的给药量，虽然根据使用的 用途、体重、年龄、接受治疗的状态不同而变化，但是通常作为一次量 每人为0.01 ~ 100mg、优选为0.1-5mg, 1天1~3次是合适的。进一步地，在这些制剂中可以组合使用 一种以上的用作炎症性肠疾 病用剂的药物。作为该炎症性肠疾病用剂，可以举出柳氮石黄吡啶类剂、 类固醇剂或免疫抑制剂。具体地说，作为柳氮磺吡啶类剂，可以使用美 沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮等，作为类固醇剂可以使用氢说明书第7/10页化可的松、甲基强的松龙、布地奈德、磷酸倍他米松等，此本文档来自技高网...

【技术保护点】
炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其以化学式（１）所示的２－氨基－１，３－丙二醇衍生物或或其可药用盐以及水合物为有效成分，　［化１］　＊＊＊　（１）　［式中，Ｒ↓［１］表示卤原子、三卤甲基、羟基、碳原子数为１～７的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数为１～４的低级烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数为１～４的低级烷硫基、碳原子数为１～４的低级烷基亚磺酰基、碳原子数为１～４的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，Ｒ↓［２］表示氢原子、卤原子、三卤甲基、碳原子数为１～４的低级烷氧基、碳原子数为１～７的低级烷基、苯乙基或苄氧基，Ｒ↓［３］表示氢原子、卤原子、三氟甲基、碳原子数为１～４的低级烷氧基、羟基、苄氧基、碳原子数为１～７的低级烷基、苯基、碳原子数为１～４的低级烷氧基甲基或碳原子数为１～４的低级烷硫基，Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，ｎ表示１～４的整数］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小岛僚太郎，中丸幸一，安江德太郎，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]