达格列净是一种新型II型糖尿病治疗药物。本发明专利技术涉及一种含有达格列净的片剂的制备工艺，其特征在于首先将达格列净丙二醇水合物溶解在溶剂中制成药物溶液，然后将该药物溶液与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂通过湿法制粒压片，从而得到含有达格列净的片剂。本发明专利技术制得的片剂药物含量均匀度好，稳定性好，快速溶出，并且制备工艺简单，易于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法，属于制剂方法领域。
技术介绍
达格列净（dapagliflozin），化学名为(2S，3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。它是由百时美施贵宝公和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年在欧洲上市，FDA也于2014年批准其为2型糖尿病治疗药，其结构如式（I）所示。I随着社会经济的发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，现已成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。随着2型糖尿病患者病情的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰减至衰竭，而传统治疗，不论是胰岛素促泌剂还是增敏剂的降糖疗效均依赖于胰岛β细胞功能的存在。因此，越来越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越来越难以控制。对于这些目前治疗欠佳的2型糖尿病患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择，帮助患者实现更好的血糖控制。肾脏在维持人体代谢平衡及血糖调节中具有重要作用。99%的血浆葡萄糖在肾脏经肾小球滤过，再在肾小管又被重吸收入血。在肾小管中，有一种被称作“钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）”的物质，其功能是重吸收经肾小球滤过的大部分葡萄糖。达格列净是一种高选择性SLGT-2抑制剂，通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的进展。达格列净的独特的作用机制决定了它是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物。其口服吸收良好，经尿排泄，在机体内血药浓度稳定、半衰期长，1次/日的剂量即可维持机体内24小时的有效血药浓度。此外，除有效减轻患者糖毒性外，达格列净还可减重，降压，从而有可能降低患者心血管疾病的发生风险。达格列净单体的溶解度较差，因而制剂上将其制成溶剂化物以增加溶解度，本专利技术所选择的溶剂化物为达格列净丙二醇水合物，其中丙二醇为S-丙二醇，其结构式如式II所示。II有关达格列净制剂的研究不多，专利CN201210201489中公开了达格列净的一些剂型，但其并未对制剂的制备方法做进一步阐述。达格列净S-丙二醇水合物熔点较低，是一种热敏性化合物，在制剂过程中需要较为精确的温度控制，另外，由于片剂中达格列净的含量较低，因此，制剂的含量均匀度和稳定性，决定了达格列净片剂的质量。为解决上述问题，本专利技术提供一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法，使用该配方及方法所制得的达格列净片剂含量均匀度好，稳定性高，溶出迅速，并且制造工艺简单，易于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种含量均匀度好，稳定性高，溶出迅速的含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法，更具体为一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂，该片剂包括活性成分达格列净丙二醇水合物、药学上可接受的药用辅料，该片剂的制造方法为，称取达格列净丙二醇水合物，溶解于溶剂中，然后将该药物溶液均匀地分散于辅料中制备软材，经制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，压片，包衣。本专利技术所述的溶剂可以为任意药学上可接受的溶剂或它们的混合物，优选可挥发溶剂及其混合物，例如选自乙醇、水、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己烷、环己烷中的一种或两种，优选乙醇、水、甲醇、丙酮、异丙醇中的一种或两种，更优选为乙醇或乙醇和水的混合物，其中，乙醇在混合溶剂中的比例为20%~100%，优选50%~100%。本专利技术所述的达格列净丙二醇水合物在处方中的比例为3%~8%。本专利技术所述的药学上可接受的药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂中的一种或几种。本专利技术所述的稀释剂可以为糖类、纤维素类、无机盐类，也可以为两种稀释剂的混合物，例如可以为乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等，优选为糊精、甘露醇、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、羟丙基纤维素，更优选为预胶化淀粉、磷酸二氢钙。本专利技术所述的崩解剂可以为任意药学上可接受的崩解剂，例如可以为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠等，优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，更优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。本专利技术所述的粘合剂可以为任意药学上可接受的粘合剂，例如可以为预胶化淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，葡萄糖、聚乙烯醇等，优选为甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，更优选为聚维酮。本专利技术所述的润滑剂可以为任意药学上可接受的润滑剂，例如可以为硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸锌等，优选硬脂酸镁。本专利技术所述的达格列净丙二醇水合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂在处方中的比例分别为3wt%~6wt%，30 wt %~90 wt %，2wt %~5 wt %，1 wt %~2 wt %，0.5 wt %~2wt%；且所有组分的百分比组合为100%。本专利技术的制造方法所述的干燥温度可以为20℃~80℃，优选为40℃~60℃。优选的，根据本专利技术所述的片剂的制备方法，包括如下步骤：称取达格列净丙二醇水合物，溶解于100%乙醇中；称取聚维酮配制成水溶液；将过完筛的预胶化淀粉和交联聚维酮加入到混合制粒机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入交联聚维酮水溶液，出料后经筛网制粒；将湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述达格列净丙二醇水合物、预胶化淀粉、交联聚维酮、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、87.2%、4.8%、1.08%、2%。优选的，根据本专利技术所述的片剂的制备方法，包括如下步骤：称取达格列净丙二醇水合物，溶解于50%（v/v）乙醇和水的混合溶液中；称取聚维酮配制成水溶液；将过完筛的磷酸二氢钙和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶液，出料后经筛网制粒；将湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、90%、2%、2.08%、1%。更加优选的，根据本专利技术所述的片剂的制备方法，包括如下步骤：称取达格列净丙二醇水合物，溶解于60%（v/v）乙醇和水的混合溶液中；称取聚维酮配制成水溶液；将过完筛的磷酸二氢钙、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒机中，混合一定时间后将药物混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮水溶液，出料后经筛网制粒；将湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述达格列净丙二醇水合物、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的比例分别为4.92%、50%、39.48%、3%、1.6%、1%。根据本专利技术的片剂的制造方法的某些具体实施例如下所述，对比实施例1和对比实施例2为不采用混合溶剂法制得的达格列净片剂，下面通过实验数据来说明本专利技术的有益效果。含量均匀度检测分别取实施例1~4和对比实施例1，2中制备的达格列净片剂各10片，市售原研对照制剂（百时美施贵宝-阿斯利康公司，FORXIGA）10片，每片置于1本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有如下式（I）的达格列净丙二醇水合物的片剂，该片剂包括活性成分达格列净丙二醇水合物、药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述片剂的制造方法为，称取达格列净丙二醇水合物，溶解于溶剂中，然后将该药物溶液均匀地分散于辅料中，经制备软材、制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，压片，包衣，其中，所述药学上可接受的药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂中的一种或几种，I。
【技术特征摘要】
1.含有如下式（I）的达格列净丙二醇水合物的片剂，该片剂包括活性成分达格列净丙二醇水合物、药学上可接受的药用辅料，其特征在于，所述片剂的制造方法为，称取达格列净丙二醇水合物，溶解于溶剂中，然后将该药物溶液均匀地分散于辅料中，经制备软材、制粒、干燥、整粒后与润滑剂混合，压片，包衣，其中，所述药学上可接受的药用辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂中的一种或几种，I。2.利要求1所述的片剂，其特征在于，所述溶剂为乙醇或乙醇和水的混合溶剂，其中乙醇的含量为50%~100%。3.如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述稀释剂为选自磷酸二氢钙、预胶化淀粉中的一种或两种的混合物。4.如权利要求3所述的片剂，其特征在于，所述稀释剂在处方中的比例为30 wt %~90wt %。5.如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，所述崩解剂在处方中的比例为2wt %~5 wt %。6.如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮，其中，所述粘合剂在处方中的比例为1 wt %~2 wt %。7.如权利要求1~2任一项所述的片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中，所述润滑剂在处方中的比例为0.5 wt %~2wt %。8.一种根据权利要求1所述的含有达格列净丙二醇水合物的片剂的制造方法，其特征在于包括如下步骤；称取达格列净丙二醇水合物，溶解于60%（v/v）乙醇和水的混合溶液中；称取聚维酮配制成水溶液；将过完筛的磷酸二氢钙、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒机中，混...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，冯朴纯，狄忠，黄巧萍，
申请(专利权)人：北京凯莱天成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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