一种米格列奈钙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种米格列奈钙制备新方法，即以(S)-2-苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钙为原料，经“一锅法”反应直接得到产品米格列奈钙。米格列奈钙产品可进一步精制。该方法具有反应条件温和，操作简单易行，异构体可控的特点，易实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种降糖药物的制备方法，具体来说是一种以（S)-2-苄基丁二酸酐 为原料制备米格列奈钙的方法。
技术介绍
米格列奈f丐（MitiglinideCalcium)，化学名为双（2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异 吲哚啉-2-羰基）-丙酸一钙二水合物，其结构式如下： 米格列奈钙为苯丙氨酸的衍生物，是由日本橘生制药公司开发的一种II型糖尿病 治疗药物，其作用机制类似磺酰脲，具有起效更快，半衰期短，疗效更强等优点，既有利于降 低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，有"体外胰腺"之美称。 专利CN1680321A、CN102101838A、CN102898348A报道了以（S)-2-苄基丁二酸脱 水生成的（S)-2-苄基丁二酸酐为原料合成米格列奈钙的方法。这些方法以（S)-2-苄基丁 二酸酐为原料，与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应，生成米格列奈；米格列奈与碱反应成盐 后，与氯化钙反应得产品米格列奈钙。这些方法步骤多，异构体副产物含量高，产品纯化困 难，较难得到质量合格的产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述米格列奈钙制备方法的不足，提供一种简单易操作， 且异构体副产物可控的米格列奈钙的制备方法。 本专利技术目的的实现，主要是以（S)-2_苄基丁二酸酐为起始原料制备米格列奈钙， 包括如下步骤：以（S)-2-苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钙为原料，经"一锅法"法直 接反应生成广品米格列奈妈；广品可进一步精制。 所述的反应温度为-20~50°C，顺式全氢异吲哚与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比 为0. 9~1. 50,氢化钙与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为0. 50~0. 75,反应时间为7~ 20h〇 优选地，在上述制备步骤中，所述的反应温度为-10~25°C，顺式全氢异吲哚与 (S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 05~1. 20,氢化钙与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为 0? 52~0? 60,反应时间为9~16h。 优选地，在上述制备步骤中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己 烷、正己烷、正庚烷等非质子溶剂的一种或几种溶剂的混合物。 优选地，在上述制备步骤中，所述的进一步精制主要是指重结晶，重结晶溶剂优选 95%乙醇溶液。 有益效果：本专利技术的方法适合用于由（S)-2_苄基丁二酸酐为起始原料制备米格 列奈钙，技术方案具有工艺简洁、操作简单，异构体可控的特点。易实现工业化生产。【具体实施方式】 以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明和进一步理解，但实施例仅作为例 子给出，不视为本专利技术的全部技术方案，不是对本专利技术总的技术方案的限定。凡具有相同或 相似技术特征，简单改变或替换的，均属本专利技术保护范围。 实施例1将（S)-2-苄基丁二酸酐（9. 50g，50mmol)，氢化钙（1. 15g，26mmol)，120mL二氯甲 烷加入反应瓶中，冰盐浴冷却至-10~_5°C。缓慢滴加顺式全氢异吲哚（6. 75g，54mmol)的 二氯甲烷溶液，搅拌反应。滴加完毕，保持内温〇°C以下继续搅拌3~4h，后自然升至常温， 搅拌反应过夜。反应液过滤，滤液旋蒸脱溶剂，得粗产品，粗产品用95%乙醇重结晶得成品 12. 91g〇 实施例2将（S)-2-苄基丁二酸酐（9. 50g，50mmol)，氢化钙（1. 19g，27mmol)，120mL甲苯加 入反应瓶中，冰盐浴冷却至-8~-4°C。缓慢滴加顺式全氢异吲哚（7. 00g，56mol)的甲苯溶 液，搅拌反应。滴加完毕，保持内温〇°C以下继续搅拌3~4h，后自然升至常温，搅拌反应过 夜。反应液过滤，滤液旋蒸脱溶剂，得粗产品，粗产品用95%乙醇重结晶得成品13. 55g。 实施例3将（S)-2-苄基丁二酸酐（9. 50g，50mmol)，氢化钙（1. 27g，29mmol), 120mL二甲苯 加入反应瓶中，冰盐浴冷却至-9~-6°C。缓慢滴加顺式全氢异吲哚（7. 25g，58mmol)的 二甲苯溶液，搅拌反应。滴加完毕，保持内温〇°C以下继续搅拌3~4h，后自然升至常温， 搅拌反应过夜。反应液过滤，滤液旋蒸脱溶剂，得粗产品，粗产品用95%乙醇重结晶得成品 13. 39g〇【主权项】1. ，其特征是：该方法步骤如下：（S)-2-苄基丁二酸酐、顺 式全氢异吲哚、氢化钙为原料，经"一锅法"法反应直接生成米格列奈钙。2. 根据权利要求1所述的，其特征是：所述方法中的反应 温度为-20~50°C，顺式全氢异吲哚与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为0. 9~1. 50,氢化 钙与（S) -2-苄基丁二酸酐的摩尔量比为0. 5~0. 75,反应时间为7~20h。3. 根据权利要求1，2所述的，其特征是：所述方法中的反 应温度为-10~25°C ;顺式全氢异吲哚与（S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比为1. 05~1. 20， 氢化钙与（S)-2-苄基丁二酸酐的摩尔量比为0. 52~0. 60,反应时间为9~16h。【专利摘要】本专利技术涉及一种米格列奈钙制备新方法，即以(S)-2-苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钙为原料，经“一锅法”反应直接得到产品米格列奈钙。米格列奈钙产品可进一步精制。该方法具有反应条件温和，操作简单易行，异构体可控的特点，易实现工业化生产。【IPC分类】C07D209/44【公开号】CN105037244【申请号】CN201510429186【专利技术人】林富荣, 秦亮 【申请人】常州大学【公开日】2015年11月11日【申请日】2015年7月20日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米格列奈钙的制备方法，其特征是：该方法步骤如下：(S)‑2‑苄基丁二酸酐、顺式全氢异吲哚、氢化钙为原料，经“一锅法”法反应直接生成米格列奈钙。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林富荣，秦亮，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32