纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片及其制备方法技术

本发明专利技术为用于治疗Ⅱ型糖尿病的纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片及制备方法。本发明专利技术涉及医药技术领域，是治疗Ⅱ型糖尿病米格列奈钙的一种新制剂－纳米结晶制剂及制备方法。本发明专利技术采用纳米结晶技术制备药物纳米粉末。采用干法压片将药物纳米粉末与辅料等在６０－８０℃下干燥２－４小时，过１００目筛，然后压片得到口腔崩解片，辅料包括崩解剂、填充剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等。制得的米格列奈钙口腔崩解片硬度为２－５ｋｇ，体外崩解时间为１０－３０秒，该纳米米格列奈钙口腔崩解片充分考虑药物作用机理，能最大限度发挥药物的疗效，提高生物利用度，降低药物服用量，提高患者顺应性。本发明专利技术服用方便，迅速有效地降低糖尿病人血糖浓度峰值，更有效的发挥米格列奈钙治疗糖尿病的作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体地说是治疗II型糖尿病的米格列奈钙的一种新剂型——纳米 结晶口腔崩解片及其制备方法
技术介绍
糖尿病是最常见的一种内分泌代谢失调引起的疾病。糖尿病是仅次于心血管疾病的第二 号疾病，WHO调査结果显示，目前全世界有数亿糖尿病患者，其中90%以上是II型糖尿病 患者。随着人民生活水平的提高和营养结构的改善，糖尿病等慢性非传染性疾病正在呈流行 趋势。Zimmet和McCarty预计，到20I0年，全世界糖尿病患者的数量将增加至239， 000, 000。我国每年新增糖尿病患者120万人，平均每天增加约3000人。米格列奈钙由日本橘生 制药公司研制，于2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本 首次上市，由日本武田及日本橘生公司共同销售，用于治疗II型糖尿病。国内外有关米格列 奈钙药物的报道及研发涉了其普通口服片剂，供患者餐前服用。普通片剂一般硬度较大，往 往导致崩解时限延长，药物的溶出、吸收及生物效应也相应减慢，导致生物利用度低；另外， 在口服过程中，对食道阻塞和组织损伤的危险性较大，导致患者的顺应性变差，特别是中老 年人，儿童和吞咽困难的患者带来不便。药物的不溶性问题已经成为当今药物药理活性提高和新药研究开发的主要障碍之一，采 用传统的制剂技术，几乎不可避免地导致药物的生物利用度低等问题。在新药开发过程中， 大约有一平-左右的新化学实验体在水中难溶。按照5个新化学试验体转化成1个临床试验用 药的比例计算，被淘汰的新化学实体中有1.6个(约40%)是因为水溶性问题，对新药开发 而言，这无疑是一笔巨大的资源浪费，事实上，已上市的药品中，大约有近三分之一的药物 在水中不溶或难溶问题。口腔崩解片(OrallyDisintegratingTablets)是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂 置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片通常 的崩溶时间为数秒至数十秒， 一般不超过l分钟，在口腔中不用水或很少的水即能崩散形成 混悬液或溶液。片剂是一种传统的剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械 化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一 ，但因片剂加压成型，崩解较'f^生物 利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此 口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释 片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现。特别是口腔崩解片，因其服用方 便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
技术实现思路
本专利技术耍解决的技术问题在于采用纳米制剂技术，着力于提高水不溶性药物米格列奈钙 在生物体内的生物利用度，提供一种纳米化技术应用于新产品开发的技术方案，同时也为其 他水不溶性药物构筑新技术平台，采用高压乳匀技术，将水难溶性药物米格列奈钙制成纳米 粒，筛选合适的喷雾干燥保护剂制备米格列奈钙纳米粉末，添加合适的药用辅料进一步将其 制成规格为5mg的米格列奈钙口腔崩解片，建立相应的技术标准。本专利技术要解决的技术问题在于制备一种米格列奈钙的口腔崩解片，无需咀嚼，将药物置 于舌上，遇唾液40秒内迅速崩解成小颗粒，借吞咽动作入胃起效，迅速竞争性抑制，减少糖 类在胃、肠道的降解，延缓糖类的吸收，从而有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度峰值，达到 控制血糖、减少糖尿病并发症的目的，更有效的发挥治疗糖尿病的作用。米格列奈钙。腔崩 解片还有利于老人、吞咽困难或特殊环境下取水不便的患者服用，大大提高了患者服药的顺 应性。本专利技术的 -个R的是提供一种米格列奈钙纳米粒，其特征在于米格列奈钙纳米粒的平均 粒径小于500nm，带负电荷，zata电位在-25mV-0mV。纳米粒组成中米格列奈钙重量百分含 量为76.9°/。，卵磷脂重量百分含量为7.7%，泊洛沙姆188重量百分含量为15.4%。并通过以下步骤实现溶剂扩散取米格列奈钙(以C38H48CaNA 2H20计)、卵磷脂，精密称重，溶解于无水乙 醇中，必要时水浴5(TC加热，形成有机相，将泊洛沙姆188溶解于水中，为纳米粒保护剂， 形成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下，将有机相加入到水相中，继续搅拌5min，形成 药物分散液。高压乳匀取上述药物分散液，用高压乳匀机加压乳化，控制乳匀机压力50-100Mpa， 匀质化10次，然后旋转蒸发挥去有机溶剂，即获得药物纳米粒混悬液。本专利技术的第二个目的是提供一种米格列奈钙纳米粉末，其重量百分含量为米格列奈钙纳 米粒10%，甘露醇75%,聚维酮K30 15。/。。遇水再分散后，其平均粒径小于500nm。并通过 以下步骤实现取米格列奈钙纳米粒混悬液，分别加入喷雾干燥保护剂溶解，控制喷雾干燥的进风温度135°C，出风温度80'C，物料流速5ml/min，气流速度630L/min，收集得到药物纳米粒粉 末。药物纳米粒制造方法采用溶剂扩散-高压乳匀。米格列奈钙纳米粒粉末的制造方法采用 喷雾干燥。组成简单，方法实用可靠，所选取的辅料均为常用药用辅料，可工业化生产。本专利技术的第二个目的是提供一种纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片，取药物纳米粉末和辅 料等在40-80'C下干燥2-4小时，过40-IOO目筛，然后压片得到口腔崩解片。辅料包括崩解 剂、填充剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等。上述制片的压力为2-15Mpa，所得口腔崩解片硬 度为2-5kg，体外崩解时间在30s之内。本专利技术中，其特征在于填充剂选用微晶纤维素，崩解剂选用低取代羟丙基纤维素，泡腾 剂选用碳酸氢钠和枸橼酸，矫味剂选用赤藓醇，微囊香精，阿斯帕坦，薄荷脑的组合，润滑 剂选用硬脂酸镁，助流剂选用微粉硅胶。药物纳米粒制造方法采用溶剂扩散-高压乳匀，可工业化生产。药物以纳米粒给药形式给 药在制剂生产中的最大问题是纳米粒在放置过程中的药物稳定性。本研究的结果表明加入适 当的喷雾干燥保护剂后，经喷雾干燥得到纳米粒的固体粉末，该粉末具有再分散性好，物理 稳定性高的优点，使纳米制剂工业化生产成为可能。取纳米药物粉末加入适当辅料采用直接 压片法制得的口腔崩解片。纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片采用纳米晶体技术充分考虑了药 物作用机理，能极大限度发挥药物的疗效，降低患者的服药量，提高患者的顺应性。生物利 用度高，起效快、时间短。 具体实施例方式本专利技术结合实施例作进一步的说明。实施例一药物纳米粒制备溶剂扩散取米格列奈钙(以C38H48CaN206 * 2H20计)2g、卵磷脂0.2g，精密称重，溶解于 20ml无水乙醇中，必要时水浴50'C加热，形成有机相，按照制备要求，以18011110.2%泊洛沙 姆188水溶液，为纳米粒保护剂，形成水相。在室温600ipm机械搅拌条件下，将有机相加入 到水相中，继续搅拌5min，形成药物分散液。高压乳匀取上述药物分散液，用高压乳匀机加压乳化，控制乳匀机压力50Mpa (7500Psi)，匀质化10次，然后旋转蒸发挥去有机溶剂，即获得药物纳米粒混悬液。 实施例二药物纳米粒粉末的喷雾干燥制备 按药物纳米粒混悬液，加去离子水稀释至药物浓度为5mg/ml，分别甘露醇(5g/100ml) 和聚维酮K30 (lg本文档来自技高网...

【技术保护点】
纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片的制备方法，其特征在于其重量组成为　ａ）米格列奈钙纳米粉末５－５０％　ｂ）填充剂１０－８０％　ｃ）崩解剂５－３５％　ｄ）泡腾剂５－３０％　ｅ）助流剂０．０１－５％　ｆ）润滑剂０ ．５－３％　ｇ）矫味剂１－４０％。

【技术特征摘要】
1.纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片的制备方法，其特征在于其重量组成为a)米格列奈钙纳米粉末5-50％b)填充剂10-80％c)崩解剂5-35％d)泡腾剂5-30％e)助流剂0.01-5％f)润滑剂0.5-3％g)矫味剂1-40％。2. 根据权利要求1所述的纳米结晶米格列奈钙口腔崩解片，其特征是米格列奈妈纳米粉 末其重量百分含量为米格列奈钙纳米粒10%，甘露醇75%，聚维酮K30 15%。遇水再分 散后，其平均粒径小于500nm。3. 根据权利要求2所述的米格列奈钙纳米粉末的制备方法，其特征是喷雾干燥方法制备通 过以下步骤实现取米格列奈钙纳米粒混悬液，分别加入喷雾干燥保护剂溶解，控制喷雾干燥的进风 温度135°C，出风温度80°C，物料流速5ml/min，气流速度630L/min，收集得到药 物纳米粒粉末。4. 根据权利要求3中所述的米格列奈钙纳米粒，其特征是米格列奈钙纳米粒的平均粒径 小于500nm，带负电荷，zata电位在-25mV-0mV。5. 根据权利要求4或5所述的米格列奈钙纳米粒，其特征是纳米粒组成中米格列奈韩重 量百分含量为76.9%，卵磷脂重量百分含量为7.7%，泊洛沙姆188重量百分含量为15.4%。6. 根据权利要求4-5任一所述的米格列奈钙纳米粒的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，黄欣，
申请(专利权)人：严洁，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]