一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用；所述的吡哆胺类催化剂具有如通式(R‑1)或(S‑1)所示的结构：其中，R1、R2、R3和R4均为氢、C1‑24烃基、含取代基的C1‑24烃基、O‑Rw、S‑Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为ORw、S‑Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′可以分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素。与现有技术相比，本发明专利技术提供了一种新的手性吡哆胺催化剂，可以用来模拟生物转氨化反应过程，实现手性氨基酸的快捷、有效合成，催化剂由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，易于放大，可以大规模制备等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及属于有机合成
，尤其是涉及一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用。
技术介绍
生物体内氨基酸主要通过酮酸在转氨酶作用下反应转氨化来实现，它是一个非常重要的一种生物过程。转氨酶是将一种氨基酸的α-氨基转移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的氨基酸[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,420]；同时，原来的氨基酸则转变成α-酮酸，其反应中心就是维生素B6，即吡哆醛及其衍生物。吡哆醛(PL)参与很多新陈代谢活动，既可以在生物体内作为辅酶参与氨基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]，也可以在生物体外维生素B6本身就可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[J.Ward and R.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。而设计和开发高活性的吡哆醛类催化剂是转氨化反应进行的关键。转氨反应的不断研究促进了催化剂的不断发展。1952年，Snell课题组发现吡哆醛与一系列的氨基酸之间可以发生转氨化，生成相应的吡哆胺和酮酸[David.E.Metzler.and Esmond E,Snell.J.Am.Chem.Soc.1952,74(4),979-983.]；1957年，Matsuo用吡哆醛作为催化剂，在乙醇中实现了氨基酸与酮酸的转氨化反应[Yoshihiko.M.J.Am.Chem.Soc.1957,79,2016-2019.]；1978年Kuzuhara课题组合成了具有手性的吡哆醛的衍生物用于转氨化反应并且得到了较好的ee值[Malkov,A.V.；Mariani,A.；MacDougall,K.N.；Kocovsky,P.Org.Lett.2004,6,2253.]；Breslow课题组在生物模拟转氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成条件下得到了ee值大于92％的α-氨基酸[S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.],[S.C.Zimmerman and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,1490],[R.Breslow,A.W.Czarnik,M.Lauer,R.Leppkes,J.Winklerand S.Zimmerman,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,1969.],[W.Zhou,N.Yerkes,J.J.Chruma,L.Liu and R.Breslow,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1351.]。同时，对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂，来催化合成手性α-氨基酸仍然没有被化学家们所关注。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂，该催化剂具有如通式(R-1)或(S-1)所示的结构：其中，R1、R2、R3和R4均为氢、C1-24烃基、含取代基的C1-24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′可以分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素。所述的C1-24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。手性联芳骨架吡哆胺类催化剂的合成方法，包括以下步骤：(A)在有机溶剂中，加入底物(2-1)，氯化铵和铁粉，搅拌反应，制得中间体(2)；(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)，亚硝酸盐和氟硼酸水溶液，搅拌反应，中间体(2)经重氮化，水解制得中间体(3)；(C)在有机溶剂中，加入中间体(3)、碱和氯甲基甲醚，搅拌反应，中间体(3)的羟基保护反应制得中间体(4)；(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)、碱和甲酸乙酯，搅拌反应，制得中间体(5)；(E)在有机溶剂中，加入1-溴-2-萘甲醛与催化剂CH(OMe)3，搅拌反应，1-溴-2-萘甲醛醛基被双甲氧基保护，制得中间体(6)；(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、碱和硼酸三甲酯，搅拌反应，中间体(6)经硼酯化脱保护制得中间体(7)；(G)在有机溶剂中，加入中间体(5)、中间体(7)、碱、金属钯催化剂和磷配体，搅拌反应，中间体(7)经偶联制得中间体(8)；(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)、(S)-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜，搅拌反应，中间体(8)经缩合制得中间体(9)；(I)在有机溶剂中，加入中间体(9)和还原剂，搅拌反应，制得中间体(10)；(J)在有机溶剂中，加入中间体(10)和氧化剂，搅拌反应，制得中间体(11)；(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、胺底物(R1R2NH)和还原剂，搅拌反应，中间体(11)经胺化还原制得中间体(12)；(L)在有机溶剂中，加入中间体(12)和酸，搅拌反应，中间体(12)脱保护制得目的产物催化剂(1)(即式(R-1)或(S-1)所示化合物)；所述的底物(2-1)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)和胺底物(R1R2H)的结构通式分别如下：(胺底物试剂可从试剂公司直接购买)亚硝酸盐可以为亚硝酸钠或亚硝酸钾等。中间体(10)具有如通式(R，S)-(10)，(S-S)-(10)所示的结构：当中间体(10)的为(R，S)-(10)时，中间体(11)和中间体(12)分别具有如通式(R，S)-(11)和(R，S)-(12)所示的结构：当中间体(10)的为(S，S)-(10)时，中间体(11)和中间体(12)分别具有如通式(S，S)-(11)和(S，S)-(12)所示的结构：步骤(A)中：底物(2-1)、氯化铵和铁粉的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为20-150℃，反应时间为1～48h；步骤(B)中：中间体(2)与亚硝酸盐的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-10～150℃，反应时间为1～48h；步骤(C)中：中间体(3)、碱和氯甲基甲醚的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-10～50℃，反应时间为1～24h；步骤(D)中：中间体(4)、碱和甲酸乙酯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-90～-70℃，反应时间为1～12h；步骤(E)中：1-溴-2-萘甲醛与催化剂CH(OMe)3的摩尔比为1：(0.01～0.2)，反应温度为50～150℃，反应时间为1～48h；步骤(F)中：中间体(6)、碱和硼酸三甲酯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-90～-70℃，反应时间为1～24h；步骤(G)中：中间体(5)、中间体(7)、碱、金属钯催化剂、磷配体的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)：(0.01～0.2)：(0.01～0.2)，反应温度为0～150℃，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂，其特征在于，该催化剂具有如通式(R‑1)或(S‑1)所示的结构：其中，R1、R2、R3和R4均为氢、C1‑24烃基、含取代基的C1‑24烃基、O‑Rw、S‑Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为ORw、S‑Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′可以分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1‑苯基)乙基、1‑萘基、2‑萘基或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂，其特征在于，该催化剂具有如通式(R-1)或(S-1)所示的结构：其中，R1、R2、R3和R4均为氢、C1-24烃基、含取代基的C1-24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为ORw、S-Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′可以分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素。2.根据权利要求1所述的一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂，其特征在于，所述的C1-24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。3.如权利要求1或2所述的手性联芳骨架吡哆胺类催化剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(A)在有机溶剂中，加入底物(2-1)，氯化铵和铁粉，搅拌反应，制得中间体(2)；(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)，亚硝酸盐和氟硼酸水溶液，搅拌反应，制得中间体(3)；(C)在有机溶剂中，加入中间体(3)、碱和氯甲基甲醚，搅拌反应，制得中间体(4)；(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)、碱和甲酸乙酯，搅拌反应，制得中间体(5)；(E)在有机溶剂中，加入1-溴-2-萘甲醛与催化剂CH(OMe)3，搅拌反应，制得中间体(6)；(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、碱和硼酸三甲酯，搅拌反应，制得中间体(7)；(G)在有机溶剂中，加入中间体(5)、中间体(7)、碱、金属钯催化剂和磷配体，搅拌反应，制得中间体(8)；(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)、(S)-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜，搅拌反应，制得中间体(9)；(I)在有机溶剂中，加入中间体(9)和还原剂，搅拌反应，制得中间体(10)；(J)在有机溶剂中，加入中间体(10)和氧化剂，搅拌反应，制得中间体(11)；(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、胺底物和还原剂，搅拌反应，制得中间体(12)；(L)在有机溶剂中，加入中间体(12)和酸，搅拌反应，制得目的产物催化剂(1)；所述的底物(2-1)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)和胺底物的结构通式分别如下：4.根据权利要求3所述的一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂的合成方法，其特征在于，步骤(A)中：底物(2-1)、氯化铵和铁粉的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为20-150℃，反应时间为1～48h；步骤(B)中：中间体(2)与亚硝酸盐的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-10～150℃，反应时间为1～48h；步骤(C)中：中间体(3)、碱和氯甲基甲醚的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-10～50℃，反应时间为1～24h；步骤(D)中：中间体(4)、碱和甲酸乙酯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-90～-70℃，反应时间为1～12h；步骤(E)中：1-溴-2-萘甲醛与催化剂CH(OMe)3的摩尔比为1：(0.01～0.2)，反应温度为50～150℃，反应时间为1～48h；步骤(F)中：中间体(6)、碱和硼酸三甲酯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-90～-70℃，反应时间为1～24h；步骤(G)中：中间体(5)、中间体(7)、碱、金属钯催化剂、磷配体的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)：(0.01～0.2)：(0.01～0.2)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；步骤(H)中：中间体(8)、(S)-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为0～8...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宝国，刘勇，卢兆乐，李波，
申请(专利权)人：上海师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31