酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种对包含癌的起因于OPN产生亢进的疾病的治疗和/或预防有用的治疗剂，其包含由下式表示的化合物或其医药上所允许的盐。[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p、X及Y与说明书中的定义相同]。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型酰胺衍生物。另外，本专利技术对包含癌的起因于骨桥蛋白(OPN)产生亢进的疾病的治疗和/或预防是可以有用的。
技术介绍
近年来，显示OPN表达与肿瘤的进行度相关，暗示OPN与癌的转移关联。例如，报道有由患有肺癌、肝癌、乳癌或前列腺癌的患者的血浆检测OPN，而且与正常部相比，癌部的OPN mRNA上升(非专利文献1及2)。即，通过抑制促进肿瘤细胞的转移及浸润的OPN的产生，可以防止癌的转移，进而可以成为癌治疗中的新的战略。由于以上的情况，通过开发抑制OPN产生的化合物，设想包含癌的各种疾病的新型的治疗。迄今为止，作为具有OPN产生抑制作用的药剂，已知有作为PPAR-γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma，过氧化物酶体增殖物激活受体)兴奋剂的胰岛素抵抗性改善药(曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮等)、作为非类固醇性抗炎症剂(吲哚美辛、布洛芬等)及HMG-CoA还原酶抑制剂的斯达汀系高胆固醇血症治疗剂(罗苏伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等)，但不知道具有与本专利技术的化合物同样的结构的化合物。另一方面，N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺(以下，有时称为布列菲氏酰胺(brefelamide))从细胞性粘菌中被分离，可看到在人星状细胞瘤细胞中通过上皮成长因子受容的减少而抑制ERK磷酸化，抑制细胞增殖的活性(非专利文献3～5)。现有技术文献非专利文献非专利文献1:Senger DR,Perruzzi CA,Gracey CF,Papadopoulos A,Tenen DG.(1988)Secreted phosphoproteins associated with neoplastic transformation:close homology with plasma proteins cleaved during blood coagulation.Cancer Res 48,5770-5774非专利文献2:Brown LF,PapadopoμLos-Seigiou A,Brygida B,Manseau EJ,Tognazzi K,Perruzzi CA,Dvorak HF,Senger DR.(1994)Osteopontin expression in human carcinoma.Am J Pathol.145,610-623非专利文献3:Kikuchi H.et al.,J.Org.Chem.,70,8854-8858(2005)非专利文献4:Kikuchi H.,YAKUGAKU ZASSHI 127(9)1431-1439(2007)非专利文献5:Shigeyoshi Honma et al.,European Journal of Pharmacology,616(2009)38-42
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的在于，提供一种研究具有新型的OPN产生抑制作用的化合物的同时，对包含癌的起因于OPN产生亢进的疾病的治疗和/或预防有用的治疗剂。用于解决课题的手段本专利技术人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，从细胞性粘菌中分离出的布列菲氏酰胺具有OPN产生抑制作用，进而发现，作为布列菲氏酰胺的衍生物，下述式表示的化合物也具有强力的OPN产生的抑制作用，完成了本专利技术。根据本专利技术，提供下述式表示的酰胺衍生物(含有布列菲氏酰胺)或其医药上所允许的盐(以下，有时称为“本专利技术的化合物”)及利用其OPN产生抑制作用的医药用途专利技术。即，本专利技术提供以下形态的专利技术。一种化合物或其医药上所允许的盐，其由[1]式表示，[化学式1][式中，R1及R3各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基或C1-6烷氧基；R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；R5为C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基硫氧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基及C2-6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R6及R7各自独立地为氢原子或C1-4烷基；n为0～4，其中，n为1～4、R6为C1-4烷基的情况下，R6的末端的碳原子可以与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环；m为0或1；p为0或1；X为O，或在p为0、R2为氨基或取代氨基且键合于苯环的2位的情况下，X可以作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环；及Y为CH2或NH]其中，N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺除外。[2]根据[1]所述的化合物或其医药上所允许的盐，其由式(I)表示，[化学式2][式中，R1、R2、R3、R4及X与[1]中的定义相同]。[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R2键合于苯环的2位，为氢原子、氨基或羟基；OR3键合于苯环的3位，R3为苯基，在此，该苯基可以在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R4为氢原子、卤素或氨基。[4]根据[1]～[3]中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基或苯基，在此，该C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基及苯基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的化合物或其医药上所允许的盐，其中，N‑(3‑(2‑氨基‑3‑(4‑羟基苯氧基)苯基)‑3‑氧代丙基)‑4‑羟基苯甲酰胺除外，[化学式1]式中，R1及R3各自独立地为氢原子、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、C6‑10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、C6‑10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单‑或二‑C1‑6烷基氨基、C1‑4酰基、C1‑4酰基氨基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基及‑OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1‑6烷基取代的氨基、羟基或C1‑6烷氧基；R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1‑6烷基取代的氨基、C1‑6烷基或C1‑6卤烷基；R5为C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、C6‑10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C2‑6链烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、C6‑10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单‑或二‑C1‑6烷基氨基、C1‑4酰基、C1‑4酰基氨基、C1‑4烷基硫氧基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、C2‑6链烯基及C2‑6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R6及R7各自独立地为氢原子或C1‑4烷基；n为0～4，其中，n为1～4、R6为C1‑4烷基的情况下，R6的末端的碳原子可以与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环；m为0或1；p为0或1；X为O，或在p为0、R2为氨基或取代氨基且键合于苯环的2位的情况下，X可以作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环；及Y为CH2或NH。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.28 JP 2014-0389191.一种由下式表示的化合物或其医药上所允许的盐，其中，N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺除外，[化学式1]式中，R1及R3各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基及-OR5构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R2为氢原子、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、羟基或C1-6烷氧基；R4为氢原子、卤素、氨基、被独立选择的1个或2个C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；R5为C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基硫氧基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6链烯基及C2-6炔基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R6及R7各自独立地为氢原子或C1-4烷基；n为0～4，其中，n为1～4、R6为C1-4烷基的情况下，R6的末端的碳原子可以与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环；m为0或1；p为0或1；X为O，或在p为0、R2为氨基或取代氨基且键合于苯环的2位的情况下，X可以作为CH而与R2的氮原子键合形成吡咯环；及Y为CH2或NH。2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上所允许的盐，其由式(I)表示，[化学式2]式中，R1、R2、R3、R4及X与权利要求1中的定义相同。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基或5～10元杂芳基，在此，该C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基及5～10元杂芳基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R2键合于苯环的2位，为氢原子、氨基或羟基；OR3键合于苯环的3位，R3为苯基，在此，该苯基可以在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个以上的基团取代；R4为氢原子、卤素或氨基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基或苯基，在此，该C3-8环烷基、四氢吡喃基、吡啶基、噻吩基及苯基可以各自独立地在可取代的位置上被选自由卤素、羟基、氨基、C1-4酰基、C1-4酰基氨基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的组中的1个或者相同或不同的2个基团取代。5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R1为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、氨基、C1-4酰基氨基或C1-6烷氧基取代。6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R3为苯基，苯基的3位和/或4位独立地被卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代。7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，R4为氢原子。8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，m为1，X为O，p为1。9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其中，n为1～4，R6为C1-4烷基，R6的末端的碳原子与用n的括弧表示的亚烷基的1个碳键合而形成4～6元环。10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其医药上所允许的盐，其选自由以下物质构成的组：4-羟基-N-(2-(7-(4-羟基苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；N-(3-(2,3-二羟基苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺；N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-(2-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酰胺；N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基)-3-氧代丙基)-乙酰胺；N-(3-(2-氨基-3-(4-羟基苯氧基)苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：菊地晴久，大岛吉辉，服部俊夫，久保原禅，山田修，周张菁，松下芳久，喜田进也，
申请(专利权)人：国立大学法人东北大学，国立大学法人群马大学，扶桑药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP