人参皂苷C-K的两种晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及人参皂苷C‑K的两种多晶型，具体涉及新的晶型D和晶型H，及这两种新晶型的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，更具体的说，本专利技术涉及药物人参皂苷C-K的两种新晶型及其制备方法。
技术介绍
人参皂苷(ginsenoside)是人参的主要活性成分，人参皂苷C-K属于二醇型人参皂苷，它并不存在于天然的人参当中，是其他二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要降解产物，是真正被吸收和发挥作用的实体。人参皂苷C-K不仅在抗肿瘤、抗炎、抗过敏、保肝等方面具有良好的活性，而且在神经系统和免疫系统方面也具有很好的调节作用。目前，文献1(Studies on the preparation,crystal structure and bioactivity of ginsenoside compound K，Journal of Asian Natural Products Research,2006,8(6),519-527)中已经出现了人参皂苷C-K的晶型，将其命名为晶型G。据报道，该晶型为人参皂苷C-K二水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为α＝90°，β＝101.85°，γ＝90°，V＝3767.5(11)A3，Z＝4，所采用的溶剂体系为乙腈和水。同一种药物，由于晶型不同，其生物利用度通常会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。本专利技术提出的人参皂苷C-K的晶型D和晶型H的稳定性比已有晶型G好。
技术实现思路
本专利技术提供了人参皂苷C-K的两种新晶型，分别为晶型D和晶型H，也提供了这两种晶型的制备方法，其中所述晶型D为人参皂苷C-K一水合物的晶体。在本专利技术的一方面中，提供了人参皂苷C-K的晶型D，其特征在于XRPD图谱在2θ值(°)大约为6.39、12.71、13.30、15.79、16.14、16.44、20.03、20.74、24.29处有衍射峰，优选这些峰为主要峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型D在2θ值(°)大约为10.66、11.21、16.85、17.27、19.05、21.33、21.65、22.52、23.48、24.93、25.46、26.76、27.99、29.15、30.39、34.14处还有衍射峰，进一步优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型D具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表1D晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角编号2-Theta(°)I％16.39100210.661311.213.8412.7112.7513.3039.3615.7923.7716.1427.3816.4435.4916.853.81017.276.81119.0521220.0310.91320.749.31421.332.41521.651.31622.522.51723.482.71824.298.61924.9332025.466.32126.7622227.993.82329.152.62430.3922534.142.9在进一步的实施方案中，所述人参皂苷C-K的晶型D，在DSC图谱中，在154±5℃附近有吸热峰。人参皂苷C-K的晶型D，特征在于其为人参皂苷C-K一水合物，属于单斜晶系，晶胞参数为α＝γ＝90.00°，β＝117.95(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝2。在本专利技术的另一实施方案中，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型D的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，优选有机溶剂与水的体积比为3：1；(2)向其中滴加水，优选水的体积为步骤(1)中有机溶剂体积或有机溶剂与水的混合溶剂体积的1-4倍，(3)搅拌，然后过滤，并将滤饼真空干燥，得到D晶型的人参皂苷C-K。其中，有机溶剂选自正丙醇和四氢呋喃。在本专利技术的另一实施方案中，另外提供了一种制备人参皂苷C-K晶型D的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于乙腈与水、或二甲亚砜与硝基甲烷的混合溶剂中，(2)缓慢蒸发除去溶剂，或者缓慢蒸发除去部分溶剂，然后进行过滤；(3)将所得固体真空干燥，得到D晶型的人参皂苷C-K。在上述方法实施方案中，使用的人参皂苷C-K原料可以为任何形式的人参皂苷C-K，包括G晶型的人参皂苷C-K。在本专利技术的另一方面，提供了人参皂苷C-K的晶型H，其特征在于XRPD图谱在2θ值(°)大约为5.53、6.71、11.11、13.36、14.64、15.59、15.97、17.25、18.18、19.67、20.76、22.40、23.80、24.69、26.60、28.22处有衍射峰，优选这些峰为主要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，本专利技术的上述人参皂苷C-K的晶型H在2θ值(°)为11.82、12.77、14.23、19.12、20.47、32.29、42.29处还有衍射峰，优选这些峰为次要衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型H具有基本上如图3所示的XRPD图谱衍射峰。所述XRPD图谱的具体数据如下表所示：表2H晶型人参皂苷C-K的XRPD衍射角在进一步的实施方案中，人参皂苷C-K的晶型H，在DSC图谱中，在181±5℃有吸热峰。在本专利技术的另一实施方案中，提供了一种制备人参皂苷C-K晶型H的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮和乙酸丁酯的混合溶剂中；(2)常温下缓慢蒸发除去部分溶剂得悬浮液；(3)过滤，真空干燥固体，得H晶型人参皂苷C-K。在本专利技术的另一实施方案中，另外提供了一种制备人参皂苷C-K晶型H的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K放置于丙酮中，加热并对所得悬浮液进行搅拌，最优选加热至50℃左右；(2)过滤，对所得滤饼进行真空干燥，得到H晶型人参皂苷C-K。在本专利技术的另一实施方案中，另外提供了一种制备人参皂苷C-K晶型H的方法，包括：(1)将人参皂苷C-K升温溶解于有机溶剂中；(2)冷却放置后产生固体；(3)过滤，干燥所得固体，得H晶型人参皂苷C-K，其中有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合。在上述方法实施方案中，使用的人参皂苷C-K可以为任何形式的人参皂苷C-K，包括G晶型的人参皂苷C-K。本专利技术也提供了晶型D、晶型H与晶型G的热稳定性数据，表明两种新晶型比晶型G稳定性好。附图说明图1为实施例1所得的D晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；图2为实施例1所得的D晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；图3为实施例1所得的D晶型人参皂苷C-K单晶的模拟X-射线粉末衍射图；图4为实施例2所得的D晶型产品的X-射线粉末衍射图谱；图5为实施例4所得的H晶型人参皂苷C-K的X-射线粉末衍射图；实施例5所的H晶形的X-射线粉末衍射图与图5一致；图6为实施例4所得的H晶型人参皂苷C-K的DSC图谱；实施例5所的H晶形的DSC图谱与图6一致；图7为实施例6所得H晶型的X-射线粉末衍射图谱；具体实施方法本实施例中所用的原料晶型均为G晶型(根据以上文献1所述方式获得)。1、D晶型人参皂苷C-K的制备实施例1：取1g人参皂苷C-K，向其中加入60ml乙腈与水的混合溶剂，乙腈与水的体积比为3:1，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
人参皂苷C‑K的晶型D，其特征在于，所述晶型在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为6.39、12.71、13.30、15.79、16.14、16.44、20.03、20.74、24.29处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。

【技术特征摘要】
1.人参皂苷C-K的晶型D，其特征在于，所述晶型在XRPD图谱中，在2θ值(°)大约为6.39、12.71、13.30、15.79、16.14、16.44、20.03、20.74、24.29处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。2.根据权利要求1的晶型D，其中所述晶型在2θ值(°)大约为10.66、11.21、16.85、17.27、19.05、21.33、21.65、22.52、23.48、24.93、25.46、26.76、27.99、29.15、30.39、34.14处还有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。3.根据权利要求1或2的晶型D，其中所述晶型具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。4.根据权利要求1～3任一项的晶型D，...

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，代常亮，陈金瑶，陈峰，齐明辉，朱文明，洪鸣凰，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33