通过低温研磨制备粉末状药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于制备包含药物赋形剂和药物组分的粉末状药物组合物的方法，其中所述药物赋形剂为聚烷二醇，所述方法包括在低于环境温度的温度下研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于制备粉末状药物组合物的方法，所述组合物包含药物赋形剂(优选第一药物赋形剂)和药物组分(优选第二药物赋形剂或药理学活性物质)，任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起，其中所述药物赋形剂为聚烷二醇，所述方法包括以下步骤：在低于环境温度的温度下，研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。所述粉末状药物组合物特别可用于制造包含至少一种药理学活性物质的药物剂型。本专利技术还涉及一种用于制造药物剂型(例如片剂)的方法。许多药物剂型需要所有赋形剂均质分布。需要赋形剂均质分布以便保持产品品质，不仅关于不变的药物含量，而且关于不变的性质，其基于存在特定量的赋形剂，例如储存稳定性、加工性能、崩解、释放特性(profile)等。通常通过在形成剂型之前剧烈混合赋形剂，例如通过随后造粒或直接压缩，实现赋形剂均质分布。在混合机中共混赋形剂是对于固体赋形剂所选的方法。然而，如果一种或多种赋形剂为液体或糊状，共混更加难以实现，尤其是如果赋形剂的相容性有限，例如，因为一种赋形剂为亲水性的，而另一种赋形剂为疏水性的。当待彼此混合的单独量的赋形剂彼此基本上不同时，出现具体问题。例如，在亲水性赋形剂的固体混合物中，相当难以均质分布少量(例如，0.5重量%)疏水性液体。例如，α-生育酚，其在环境温度下为疏水性油性液体，在药物剂型中广泛用作抗氧化剂。已知使用α-生育酚作为与其它药物赋形剂的预混物，以便在总体剂型中更好地分布比较少量(例如，0.1-0.2重量%)的α-生育酚。疏水性 α-生育酚与亲水性聚乙二醇的预混物为市售可得的。这样的产品通常通过喷雾冷凝来制造。用α-生育酚均化聚乙二醇的熔体，喷在干燥塔中，该干燥塔通过氮气冷却，收集冻结的颗粒。喷雾冷凝技术非常费力和昂贵。GB-A 1,147,210涉及一种用于制备干燥、自由流动、细碎的脂溶性维生素-活性产物的方法，所述方法包括(1) 制备冷水可分散的、非胶凝胶体材料和水的胶态溶液；(2) 在所述胶态溶液中分散水不溶性、脂溶性维生素活性组合物，以形成第一分散体；(3) 在水不混溶的液体分散介质中分散后者，以形成第二分散体；(4) 在-10至0℃下，用水萃取剂从后者萃取水，直至第一分散体的液滴固化，以形成颗粒；(5) 在-10至0℃下，将后者与分散介质和水萃取剂分离；和(6) 从固体颗粒除去残余的水分。US 4,603,143公开了利用专门的含硅材料制备自由流动和稳定的维生素-活性粉末，该含硅材料主要是基本上离散的附聚物形式。US 4,892,889涉及一种利用常规的喷雾干燥机制备可直接压缩的维生素粉末的方法。所得到的粉末包含脂溶性维生素、水溶性碳水化合物和起霜数为30-300的明胶。US 6,183,781公开了一种用于生产可植入的聚合物/药物基质块的方法，所述方法包括以下步骤：(1) 形成包含溶解于有机溶剂的聚合物和悬浮的不稳定药物的聚合物溶液/药物混合物；(2) 从所述聚合物溶液/药物混合物除去溶剂，从而形成固体聚合物/药物基质；和(3) 机械压缩所述聚合物/药物基质，从而形成可植入的聚合物/药物基质块。US 6,261,599和US 2004/0081694公开了包含经由熔体挤出技术生产的多个多颗粒的持续释放口服阿片样物质止痛药剂型。挤出的材料以挤出的束形式离开挤出机。DE 195 22 899公开了一种用于连续烧结颗粒用于制造压缩制品的方法，特别是用于片剂状药物制剂。没有组分在挤出机中熔融，并且没有束挤出。EP-A 0 043 254公开了一种具有延迟释放活性材料的药物组合物和用于生产所述组合物的方法。将细碎形式的活性材料与细碎的高熔融脂质或类脂组分和细碎的低熔融脂质或类脂组分二者混合，使所得到的混合物达到高于低熔融组分的熔点但是低于高熔融组分和混合物的熔点的温度，在低熔融组分熔融后，让其冷却至低于其熔点，随后后处理，以得到成品的药物组合物，所述组合物具有受控的延迟释放，并且安全、容易并且生产不昂贵。EP-A 229 652公开了当加工成干颗粒自由流动形式时，某些酸化合物稳定维生素E化合物的效力。干颗粒自由流动形式的效力稳定的组合物包含掺入在载体中的维生素E，该载体的效力已用有效量的某些酸化合物稳定。这样的效力稳定酸化合物为羟基酸或氨基酸，例如柠檬酸、抗坏血酸、蛋氨酸和半胱氨酸。EP-A 641 195涉及一种用于通过挤出方法生产延迟的药物组合物的连续方法。将活性材料、低和高熔融脂质或类脂组分的混合物通过挤出机螺杆传送器引入至预热的挤出机中，在约200-约600 kPa (N/m2)压力下达到高于低熔融组分的熔融温度至多约4℃的温度。通过喷嘴直径为约1.2-约4 mm的喷嘴板挤出块，随后冷却，如果需要，造粒。EP 2 246 063涉及用于受控和持续释放包含可生物降解的聚合物或共聚物的活性物质的药物组合物。此外，该参考文献涉及用于受控和持续释放至少一种活性物质(例如肽或荷尔蒙及其类似物)的药物组合物和这样的药物组合物的制造方法。WO 95/17174公开了一种用于制备可摄取的、中性味道轻泻剂组合物的方法，所述方法通过用选自C14-18脂肪、C16-20脂肪酸、蔗糖聚酯、C14-18脂肪和蜡、pH敏感聚合物、食品胶和它们的组合的材料涂布磺基琥珀酸二辛酯。优选，通过包括流化床涂布、喷雾冷凝、喷雾猝灭或喷雾干燥的步骤，将两个连续的不同的涂层施用于磺基琥珀酸二辛酯。WO 96/03979涉及用于制备具有受控释放活性成分的固体形式的设备和方法，根据喷雾干燥和喷雾冷凝技术，通过雾化器，利用共振金属元件或喷嘴的机械振动，以得到具有非常短喷雾长度的非常小的液滴。WO 98/35655公开了一种物理分离固体药物形式中的至少两种活性物质A和B的方法，其中施用熔融方法，将活性物质A与较高熔融脂质或类脂组分均质混合，采用另一种方式将这样得到的混合物造粒或精细分散。WO 2009/135680涉及一种用于制备粉末的方法，所述方法包括以下步骤：提供至少一种在环境温度下为液体形式或具有蜡状稠度的第一组分，提供至少一种熔点或熔点/范围在从高于环境温度到低于所述第一组分的降解温度范围的第二组分，通过搅拌加热混合物或保持混合物在从高于所述第二组分的熔点或熔点/范围并且低于所述第一组分的降解温度范围的温度，形成包含所述至少一种第一组分和所述至少一种第二组分的均质液体混合物，通过至少一个转移单元将液体混合物转移到至少一个喷雾冷凝单元，该转移单元适于在其转移期间保持混合物为其液体形式，喷雾冷凝所述混合物，分离在喷雾冷凝后得到的粉末。WO 2011/095314公开了通过具有一定温度曲线图的挤出机挤出熔融赋形剂的混合物，以允许熔融的溶液冻结，并且以粉末形式离开挤出机。然而，该粉末较粗糙，并且常规的随后的研磨步骤不提供满足所有要求的细粉末。Li Lei等人，Drug Development and Industrial Pharmacy (药物开发和工业药剂学)，32(8)，2006，991-1002涉及在热熔体挤出中聚(环氧乙烷)的特性。Andreas Gryczke等人，Colloids and Surfaces. B，Biointerfaces(胶体和表面，B，生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备包含药物赋形剂和药物组分的粉末状药物组合物的方法，其中所述药物赋形剂为聚烷二醇；所述方法包括以下步骤：(c) 在低于环境温度的温度下，研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.26 EP 13425151.11.一种用于制备包含药物赋形剂和药物组分的粉末状药物组合物的方法，其中所述药物赋形剂为聚烷二醇；所述方法包括以下步骤：(c) 在低于环境温度的温度下，研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。2.权利要求1的方法，其中所述低于环境温度的温度为至多-10℃。3.权利要求1或2的方法，其中通过低温磨机实施步骤(c)，所述磨机配备冷却系统和研磨室，所述研磨室包含用于在待研磨的材料上提供机械冲击的装置。4.权利要求3的方法，其中所述低温磨机配备筛网，该筛网允许具有期望粒径的材料离开研磨室，但是保持较粗的材料在所述研磨室内。5.权利要求3或4的方法，其中所述低温磨机选自球磨机、胶体磨、锥形磨、粉碎机、盘磨机、轮碾机、磨粉厂、锤磨机、喷射磨机、制丸磨、行星式轧机、板磨机、搅拌机和振动球磨机。6.前述权利要求中任一项的方法，所述方法包括以下在前的步骤：(b) 以允许混合物的熔融物在挤出机中冻结并且以粉末形式离开挤出机的温度曲线图，在挤出机中挤出所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。7.权利要求6的方法，所述方法包括以下在前的步骤：(a) 在挤出机的外部将所述药物赋形剂与所述药物组分混合，...

【专利技术属性】
技术研发人员：A格拉萨诺，A佩拉奇奥蒂，M米内利，D沃尔皮，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE