用于制备手性2-芳基吗啉的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备式(I)的手性2‑(4‑氨基苯基)吗啉的新方法，其中R1是氢或氨基保护基。式I的手性2‑(4‑氨基苯基)吗啉是用于制备与痕量胺相关受体(TAAR)具有良好亲和性的化合物的关键中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备手性2-芳基吗啉的方法本专利技术涉及用于制备下式的手性2-(4-氨基苯基)吗啉的新方法其中R1是氢或氨基保护基。式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉是用于制备与痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是如例如在PCT公开WO2012/016879和WO2012//126922中所述的TAAR1，具有良好亲和性的化合物的关键中间体。本专利技术因此还涉及本专利技术的方法在用于制备式XX的化合物或其药用酸加成盐的方法中的用途其中R2是芳基或杂芳基，其中的芳环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-7-烷基、卤素、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1-7-烷氧基或氰基，或本专利技术的方法在用于制备式XXX的化合物或其药用酸加成盐的方法中的用途其中R2是芳基或杂芳基，其中的芳环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-7-烷基、卤素、CF3、OCF3、OCH2CF3、C1-7-烷氧基或氰基。本专利技术的目的是发现能够在工业规模上进行的方法。该目的可以利用如下所示的方法达到。用于制备式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉的方法其中R1是氢或代表氨基保护基PG，所述方法包括以下步骤a)利用氧化还原酶酶促还原式II的酮其中X是卤素原子，以形成式IIIa的手性醇b)形成式IVa的N-保护的乙醇胺化合物其中PG是氨基保护基；c)环化式IVa的N-保护的乙醇胺化合物以形成式V的2-(4-硝基苯基)吗啉其中PG如以上所限定；和d)还原硝基以形成式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉，并且e)任选地除去氨基保护基PG。阐述以下定义以说明和定义用于描述本文中专利技术的不同术语的意义和范围。术语“C1-7-烷基”涉及一至六个碳原子，优选一至四个，更优选一至两个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪烃基。该术语的进一步的例子是如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体和庚基及其异构体的基团。术语“C1-7-烷氧基”是指与氧原子相连的如以上所限定的C1-7-烷基。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其是氯和溴。术语“芳基”涉及芳族碳环如苯环或萘环，优选苯环。术语“杂芳基”是指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的杂原子的芳族5至6元单环或9至10元二环，如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。术语″药用酸加成盐″包括无机和有机酸的盐，所述酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。术语“氨基保护基”是指常用于阻碍氨基的反应性的酸或路易斯酸敏感性取代基。合适的酸或路易斯酸敏感性氨基保护基描述于GreenT.，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，第4版，WileyInterscience，2007，Chapter7，696ff.。适合于PG的氨基保护基可以因此选自Boc(叔丁氧基羰基)、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、Moz(对甲氧基苄基羰基)、Troc(2，2，2-三氯乙氧基羰基)、Teoc(2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基羰基)、Adoc(金刚烷氧基羰基)、甲酰基、乙酰基或环丁氧基羰基。更特别地，使用Boc或苄基。螺旋形的键代表或由此指示分子的手性。当在化学结构中存在手性碳时，预期的是所述结构包括与所述手性碳相关的所有立体异构体，其作为纯的立体异构体及其混合物。步骤a)步骤a)需要式II的酮的酶促还原。式II的酮是市售的或可以根据本领域技术人员已知的方法合成。2-溴-1-(4-硝基-苯基)乙酮是特别使用的式II的酮。不对称还原由氧化还原酶催化，通常在原位再生的作为辅因子的NADH或NADPH存在下。氧化的辅因子通常利用作为共底物的仲醇连续再生。典型的共底物可以选自2-丙醇、2-丁醇、戊-1，4-二醇、2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇、己-1，5-二醇、2-庚醇或2-辛醇，优选2-丙醇。优选地，辅因子在同样催化靶反应的相同酶处借助共底物再生。在进一步优选的实施方案中，将在使用2-丙醇作为共底物时形成的丙酮从反应混合物中连续除去。还已知的是经由氧化其天然底物并且提供还原的辅因子的另外的酶的辅因子再生。例如，仲醇脱氢酶/醇；葡萄糖脱氢酶/葡萄糖；甲酸脱氢酶/甲酸；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶/葡萄糖-6-磷酸；亚磷酸脱氢酶/亚磷酸；氢化酶/分子氢等。此外，电化学再生方法是已知的，并且包括金属催化剂和还原剂的化学辅因子再生方法是合适的。优选的微生物氧化还原酶来源于酵母、细菌或哺乳动物细胞。氧化还原酶可以以分离的酶或全细胞的形式施用，任选地通过文献中描述的多种常规方法以固定的形式施用。在本专利技术特别的实施方案中，不对称还原在含水基质中在有机助溶剂存在下进行，所述有机助溶剂可以选自例如甘油、2-丙醇、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、二丁醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、庚烷、己烷或环己烯或其混合物。有机助溶剂的存在是尤其有利的，因为可以形成均质悬浮液，这允许通过过滤简单地分离所需的式II的酮。反应温度通常被保持在1℃至50℃，优选20℃至40℃。反应浓度(式II的酮和式IIIa的手性醇在反应混合物中的浓度)通常被保持在1％至25％，优选10％至20％。在反应终止后(通常＞90％转化率)，通过萃取或优选通过过滤对产物进行常规后处理(workup)。取决于酮底物，优选的催化剂/辅因子/共底物系统有所不同。通常选择这样的氧化还原酶，所述氧化还原酶有能力将式II的酮转化为98％以上对映体过量的所需的式IIIa的手性醇。对于(S)-2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙醇的形成，以下氧化还原酶被证明是有用的。NADPH依赖性氧化还原酶可以选自以下类型：KRED-Y1、KRED-NADPH-P1A04、KRED-NADPH-P2H07、KRED-NADPH-P1B10、KRED-NADPH-107、KRED-NADPH-135、KRED-NADPH-136、KRED-NADPH-147或KRED-NADPH-162C，其都可获得自CodexisInc.，RedwoodCity，CA，USA。尤其有用的是NADPH依赖性氧化还原酶KRED-Y1，其是来自CodexisInc.，RedwoodCity，CA，USA的一种源自高加索酸奶乳杆菌(Lactobacilluskefir)的工程改造的酮还原酶，如在PCT国际公开号WO2008103248A1中公开的，并且其被鉴定为具有另外的E145A置换的SEQ.ID.NO.124。NADH依赖性氧化还原酶可以选自：皆来自CodexisInc.，RedwoodCit本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式I的手性2‑(4‑氨基苯基)吗啉的方法其中R1是氢或代表氨基保护基PG，所述方法包括以下步骤：a)利用氧化还原酶酶促还原式II的酮其中X是卤素原子，以形成式IIIa的手性醇b)形成式IVa的N‑保护的乙醇胺化合物其中PG是氨基保护基；c)环化式IVa的N‑保护的乙醇胺化合物以形成式V的2‑(4‑硝基苯基)吗啉其中PG如上所限定；和d)还原硝基以形成式I的手性2‑(4‑氨基苯基)吗啉，并且e)任选地除去氨基保护基PG。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.11 EP 13196638.41.用于制备式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉的方法



其中R1是氢或代表氨基保护基PG并且键代表或所述方法包括以下步骤：
a)在含水基质中、在有机助溶剂存在下、在1℃至50℃的温度利用氧化还原酶酶促还原式II的酮



其中X是卤素原子，
以形成式IIIa的手性醇



其中所述氧化还原酶有能力将式II的酮以98％以上的对映体过量转化为式IIIa的手性醇，
b)形成式IVa的N-保护的乙醇胺化合物



其中PG是氨基保护基；
形成式IVa的N-保护的乙醇胺化合物如下进行：
i)分三步进行，在第一步中，在碱存在下将式IIIa的醇转化为式IIIb的环氧化物



在进一步的步骤中，利用乙醇胺将式IIIb的环氧化物转化为式IVb的未保护的乙醇胺化合物



并且在最后一步中引入氨基保护基PG；或
ii)分两步进行，在第一步中，利用乙醇胺将式IIIa的醇转化为式IVb的未保护的乙醇胺化合物并且在之后的步骤中引入氨基保护基PG；或
iii)在一步中进行，利用下式的N-保护的乙醇胺转化式IIIa的醇



其中PG代表氨基保护基，
c)环化式IVa的N-保护的乙醇胺化合物以形成式V的2-(4-硝基苯基)吗啉



其中PG如上所限定；
所述环化通过以下方式发生：使式IVa的N-保护的乙醇胺化合物与下式的磺酰卤反应



其中R3是C1-4烷基或任选地被C1-4烷基、硝基或卤素原子取代的苯基，并且X如上所限定，
以形成式VI的中间体磺酸酯



其中PG和R3如上所限定，
并且之后利用非亲核性碱直接进行环化，和
d)在金属氢化催化剂和有机溶剂存在下，利用氢还原硝基以形成式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉，并且
e)任选地除去氨基保护基PG。


2.权利要求1的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：勒内·特鲁萨尔迪，汉斯·艾丁，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH