具有团集的大药物颗粒的药物载体及其有关的生产方法技术

一种用在吸入器装置中的药物载体，所述药物载体包括： （ａ）第一网筛，其具有在其中限定众多间隙的表面，其中，第一网筛载有单剂量或多剂量的干粉状团集药物颗粒，所述团集药物颗粒负载在第一网筛的表面上，因此其间隙至少是部分开放，没有团集药物颗粒的，此时第一网筛作为团集药物颗粒的载体网筛；和 （ｂ）第二网筛与第一网筛间隔开，而且第二风筛具有在其中限定了众多间隙的表面。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】概括地讲，本专利技术涉及一种包括粒子状干粉药物的药物载体，该载体适宜置入一种干粉吸入器中。更特别的是，本专利技术涉及一种包括团集(agglomerated)的干粉药物颗粒的载体，其中药剂颗粒大小大约为0.05mm或更大些。治疗气喘及其它呼吸系统疾病的典型方法是吸入适当的药物，使之沉积在肺部以使病人呼吸舒畅，提高换气量。广泛采用的治疗呼吸系统疾病的方法还有(1)利用气体推进剂(gas propellant)从装在计量剂量的气雾剂容器(例如加压吸入器)中的药物溶液或混悬液吸入药物，(2)从干粉吸入器吸入粉状药物(一般已与赋形剂混合)。然而，最近已有证据表明含氯氟烃气体的释放与大气臭氧层的破坏有直接关系，所以以含氯氟烃为气体推进剂的加压气雾剂吸入器受到影响，但人们对干粉呼吸体系的兴趣却日益提高。目前，申请人已经发现几种不同的向病人的呼吸道提供细粒状粉的干粉药物治疗方法及设备。大多数情况下，用于此种干粉吸入器的粉类药物的剂量远远少于50mg，尤其少于5mg，通常为50-500μg，吸入器中的粉状颗粒被进一步微粒化，此时颗粒大小＜10μm，特别的是＜6μm，更特别的是＜5μm，这种大小为能够被吸入病人肺深部的适宜颗粒大小。这类吸入器装置中的一种使用了硬明胶胶囊，该胶囊含有单剂量的药粉以及可能使用的各种辅药。这种吸入器包括一种能够在胶囊上打孔的装置，目的是使胶囊在放入吸入器后被打开。病人通过吸入器口(mouthpiece)产生的气流使胶囊中吸入的粉末移动并被解集(disaggregate)。空胶囊由吸入器排出，然后放入下一个胶囊。这种装置的一个缺陷是由病人产生的吸入气流的持续时间和速度不足以使胶囊中的所有粉末移动、解集、气雾化。Cocozza的很多专利如美国专利3,906,950；4,013,075；3,807,400和3,991,761都阐述了采用这种技术的干粉吸入器。Bell的美国专利4,161,516和Taylor等人的美国专利4,395,421也描述了上述胶囊技术。这些专利分别说明了将治疗气喘病药物，色甘酸二钠，制成丸剂或粒剂的团集-造丸装置和湿法造粒装置，这种药物可被置入胶囊中。另一类吸入器装置带有一个外包装，该外包装具有许多带有很多间隔开的泡罩(blister)，每个泡罩中都装有将给病人服用的药粉。患者可以把一个泡罩移入预定的位置，用吸入器中的装置弄破泡罩，然后病人可以吸入释放出的药粉。可是，进入泡罩包装中的潮气会使其中制备的药物聚集成团集的大块。结果，当病人吸入这种药物时，达不到最有效治疗呼吸系统疾病的优选颗粒大小。类似前面所提到的明胶胶囊，病人产生的气流的持续时间和速度不足以使泡罩中的所有药粉移动、解集、气雾化以达到所需的药粉颗粒大小。这种类型的呼吸装置在很多已公开的专利申请如Velasquez等人的欧洲公开专利申请0,455,463 A1,Newell等人的0,211,595 A2和Cocozza等人的04670 172 A1中都有描述。另一种类型的干粉吸入器含有大量的粉末状药剂，其数量足够以多剂量给药。这类装置的一个代表性实例是TURBUHALER吸入器，这种吸入器在美国专利4,668,218；4,667,668和4,805,811中有描述。这种吸入器包括可从其容器中抽取药粉并制备一次吸入所需剂量的装置，它包括一个布满杯形孔的板。可用机械方式将该孔板从一部分孔已被来自容器的药物装满的位置移到装满药粉的孔在一通道内的位置上。病人通过一个与通道连通的口(mouthpiece)抽吸，在通道内产生气流以使药粉从孔中移出。此种体系有几个缺陷，已经发现当用抽吸方法从孔板中吸入药粉时，只吸入了一个或几个孔中的药粉，并不是所有的药粉都能被夹带在气流中，而且，颗粒大小分布在很大程度上决定于病人的吸气分布(inhalation profile)，这对患有急性呼吸疾病的病人来说是一个不足。而且，TURBUHALER装置是为大剂量给药而设计的，易于在药物传送中产生很大变化。最后，因为药粉必须经过一段很长的路径，所以会由于壁沉积而造成很大损耗。第四种类型的干粉吸入器装置在Gupte等人的1992年1月9日公开的PCT公开申请WO92/00115中已公开，该申请表述了纤维之间装有药粉的丝绒型(velour-type)或天鹅绒型(velvet-type)的纤维材料。气流的作用是从丝绒状载体材料中提升起药物，使之被夹帝在气流中由病人吸入。这种吸入器装置的一个潜在的缺点是丝绒或天鹅绒的纤维载体有移位倾向，易与最终沉积在病人的肺部的药粉混合。在装载丝绒或天鹅绒型载体时，将药粉涂覆在其上，然后，用刮勺挤压并刮研以将其压入纤维之间并将大块的药粉弄碎。或者，也可以将药粉通过分散在量器中混悬剂(二氯甲烷)中，然后以混悬液液滴的形式装载在纤维载体之间。Mulhauser等人的在1994年9月15日公开的PCT公开申请WO94/20164中描述了一种与干粉吸入器一起使用的新型载体盘(carrier disc)该载体盘是一种网筛(screen mesh)，在其间隔位置或间隙中沿其周边充满一次剂量的气喘病药粉，所述药物如沙美特罗羟基萘甲酸酯(Salmeterolhydroxynapthoate)。在吸入过程中，与浸在网筛间隙中的药粉发生碰撞的气流包围在每一药剂的周围，将网筛间隙中的药物夹带入气流并依次进入病人的肺部。药粉在网筛中间隙沉积(即，药物充满在间隙中)的缺点是间隙体积对所吸药物剂量的限制，以及必须破碎(disperse)在间隙空间内的大簇药物。对PCT公开申请WO94/20614中所公开的载体网筛所做的改进在顺序号为08/328,577和08/328,578的美国专利申请中有描述，以上两篇专利申请都由Van Oort在1994年10月21日提出，将上两篇专利申请引入本文作为参考。这两篇专利申请描述了一种适用于干粉吸入器装置的药物载体，该载体至少包括一个载体网筛，其具有在网筛中限定了众多间隙(interstice)的载体表面，并且其至少负载了单剂量的药粉，因此药粉就负载在载体网筛的表面上，这样网筛的间隙至少是部分开放、没有药物的。由于药物不是包含在载体的间隙中，与载体网筛的间隙空体积没有关系，因此具有特定间隙大小的载体网筛能提供剂量在很大范围内变化的药剂。为了将一定剂量的药粉负载到所述网筛上通过吸入器制剂，须将选定量的药粉(如50μg)事先与悬浮剂(如全氟戊烷)混合，将所得的混悬液滴到载体网筛上，悬浮剂蒸发后，在网筛表面上留下微粒化的干粉颗粒。本专利技术提供了一种用于吸入器装置的药物载体，该药物载体包括一个第一网筛，其具有一个在其中限定了众多间隙的表面，其中该第一网筛负载有单剂量或多剂量的干粉状的团集药物颗粒，该团集药物颗粒负载在第一网筛的表面上，因此其间隙至少是部分开放和没有团集药物颗粒的，因此该第一网筛用作团集药物颗粒的载体网筛，第二网筛与第一网筛间隔开，而且第二网筛也具有一个在其中限定了众多间隙的表面。第一网筛用作粉状药物的载体网筛，第二网筛用作粉状药物的冲击(impaction)及剪切网筛。这两种网筛联合用于包含药物。特别是，第一网筛的间隙可以小于或等于第二网筛的间隙。第一网筛的表面上可至少负载有单剂量的药粉，由此第一网筛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：米吉尔·范奥特，马克·J·萨克切蒂，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：