卵巢癌生物标志物制造技术

提供生物标志物和生物标志物组，用于进行卵巢癌评估，例如，诊断卵巢癌、预测卵巢癌对卵巢癌治疗的反应性以及监测卵巢癌。可进一步根据分类对患者进行治疗。还提供使用这些生物标志物进行卵巢癌评估的方法、试剂、装置和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及用于进行卵巢癌评估的生物标志物。
技术介绍
卵巢癌是北美妇女中妇科癌症死亡的主要原因和癌症死亡的第五主要原因，其主 要缘于缺乏早期症状或有效筛查。卵巢癌的早期检测使5年存活率从低于30 %增加至70 % -90%，但早期确诊病例低于20%。来自前列腺、肺、结肠直肠 W及卵巢癌筛查试验(PLCO)的 结果提供了结论性证据，目前针对CA-125蛋白的验血W及经阴道超声的监护标准并不能改 善卵巢癌早期检测率或存活。近年来出现几种新的早期检测标志物，但迄今经验证均无效。 本专利技术解决运些问题。 专利技术概述 提供生物标志物和生物标志物组，用于进行卵巢癌评估，例如，诊断卵巢癌、预测 卵巢癌对卵巢癌治疗的反应性W及监测卵巢癌。可向评估患者提供报告。还提供使用运些 生物标志物进行卵巢癌评估的方法、试剂、装置和试剂盒。可进一步根据反应性评估对患者 进行治疗。 附图简要说明 根据W下详细说明，并结合附图，对本专利技术进行最优理解。本专利或申请文件包含 至少一副彩图。如有需要并支付必要费用，专利局将提供本专利或专利申请的彩图公开副 本。应当强调，根据惯例，附图的不同特征并非等比例。相反，为了清楚起见，不同特征的尺 寸可任意扩大或缩小。附图中包括下列各图。 图1描述用于鉴定人类基因组中与卵巢癌最为相关的160种基因的方法。A.从化e Gene Expression Omnibus下载7个数据集，其包含高级别浆液性卵巢癌和对照的基因表 达。B.森林图，代表在(A)中针对单个基因（基因并不特定于运一病例，其仅为该方法的概 览）的元分析(meta-analysis)的输出。y轴列出基因表达的编号，X轴绘出表达的Log 2倍变 化(0表示该研究中病例和对照之间无差别，1表示病例中表达是对照中的两倍，等等）。蓝色 方块的大小与该研究中患者数成比例，并位于该研究的平均log倍数变化的中间。水平线示 出该单项研究估计量的95%置信区间。概况统计量(summary StatiStic)如黄色菱形所示。 运是所有单个研究的加权平均值(因此具有较小置信区间的较大研究对最终的概况统计量 影响较大）。菱形的宽度表明该概况统计量的95%置信区间。每种经测量基因均由运样一幅 图表示，并基于概况统计量(又名效应量(effect size))和统计显著性对基因进行排列。基 于用于考虑某些显著过表达（log倍数变化〉.75，p值<.OOl，FDR<. OOl)的过滤器，鉴定出在 所有7项研究中均过表达的160种基因。[000引图別正实在独立组中，由图1中所述方法鉴定的优选基因比本领域认可的生物标志 物组能更好地区分癌症病例和对照。A.使用来自591例卵巢癌病例和8例对照的癌症基因组 图谱(TCGA)微阵列数据对优选候选基因进行验证。4种基因表达的组合区分癌症与对照组。 B.作为对比，OvaSure是2008年才上市的用于卵巢癌早期检测的基于血液的生物标志物组。 OvaSure含有4种在癌症病例血清中升高的蛋白。每个绿点是一名患者，沿y轴的位置表示此 人基于所有4种基因的综合分数。4种基因数值的几何平均数用作微阵列实验的输出（4个数 值相乘，并取4次方根）。 图3证实排在前列的早期检测生物标志物如何明确区分早期卵巢癌病例（I期或II 期)与正常个体。基于生物标志物多大程度上能区分正常对照与早期癌症，W及多大程度上 与TCGA组中的患者存活相关，对候选生物标志物的最初列表进行先后排列。最佳组由列表 中前5种生物标志物组成。晚期卵巢癌病例获得类似的结果。 图4证实在独立组中，早期检测生物标志物候选者的表现优于OvaSure。在第二个 独立组(GSE4122)中验证早期检测生物标志物组，该组由32名卵巢浆液性腺癌病例和32名 正常或良性对照组成。在该组中测量的巧中候选生物标志物获得了比巧中OvaSure基因更高 的 AUC。 图5示出人血浆中两种新的早期检测生物标志物的试验验证研究结果。在针对蛋 白质组数据库对来自元分析的候选生物标志物列表进行过滤后，选出两种蛋白（PRKDC和 RAD4化），在12名预处理的卵巢癌患者和12名年龄、性别、种族匹配的对照血浆中进行试验 验证研究。将不连续OvaSure组中6种生物标志物中的4种(CA125、0PN、LEP、ILGF2)作为阳性 对照进行测试。每个点代表一名患者的化ISA值。蓝色箭头标出I期样品的结果，红色箭头标 出II期样品的结果。剩余样品是HI期或IV期。每组中，右侧图示出癌症病例的数值，左侧图 示出年龄、种族和性别匹配的对照的数值。 专利技术详述 提供生物标志物，用于卵巢癌评估，例如，诊断卵巢癌、预测卵巢癌对卵巢癌治疗 的反应性，W及监测卵巢癌。可向评估患者提供报告。还提供使用运些生物标志物进行卵巢 癌评估的方法、试剂、装置和试剂盒。可进一步根据反应性评估对患者进行治疗。本领域技 术人员在阅读W下更为全面描述的组合物和方法的详细内容后，会清楚本专利技术的诸多目 的、优势和特征。 在描述本专利技术的方法和组合物之前，应当理解本专利技术并不限于所述特定方法或组 合物，因为其当然是可变的。还应理解，本文所用术语仅旨在描述特定实施方案，无意进行 限制，因为本专利技术的范围仅由所附权利要求限定。 当提供数值范围时，应当理解，该范围上下限之间W下限单位的十分之一存在(除 非本文另有明确说明）的每个居中数值也具体公开。本专利技术包含指定范围内的任意指定数 值或居中数值与该指定范围内的任意其他指定或居中数值之间的每个较小范围。该较小范 围的上下限可独立地包括或排除在该范围内，并且其上下限的一个、没有或两个包括在该 较小范围内的每个范围也包含在本专利技术中，隶属于指定范围中任意具体排除的限定。指定 范围包括一或两个限定，排除运些被包括限定的一个或两个的范围也包括在本专利技术中。 除非另有说明，本专利技术所用科技术语与本专利技术所属
的普通技术人员所通 常理解的含义相同的含义。尽管与本专利技术所述方法和材料相似或等同的任意方法和材料均 可用于本专利技术的实施或测试，但W下描述的是潜在的和优选的方法和材料。所有本文提及 的出版物均通过引用并入本文，W公开和描述与引用所述出版物相关的方法和/或材料。应 当理解，如与引入的出版物内容有冲突，W本专利技术公开为准。 本领域技术人员在阅读该公开时会明白，本文描述并例举的每个实施方案均具有 分离的成分和特征，其可与任意其他几个实施方案的特征分离或组合，而不背离本专利技术的 范围和精神。任意所述方法均可按照所述事件的顺序或按照符合逻辑的任意其他顺序执 行。 必须注意的是，除非文中另有明确指明，用于本专利技术及所附权利要求，单数形式一 个（"a)"、" 一种(an)"和"所述(the)"包括复数指示物。因此，例如"一个细胞"包括多个该细 胞，"所述肤"包括本领域技术人员知晓的一或多种肤或其等价物，例如多肤，诸如此类。 本文所讨论的出版物仅因其公开早于本申请的申请日而提供。本文不应理解为承 认本专利技术就在先专利技术而言不早于运些出版物。另外，提供的出版日期可能与实际出版日期 不同，需要单独确认。 如上总结，本专利技术包括组合物、方法、系统和试剂盒，其可用于提供卵巢癌评估，例 如，诊断、预后、监测和/或治疗对象中的卵巢癌。本文档来自技高网...

【技术保护点】
提供对象的卵巢癌特征的方法，所述方法包含：评价来自对象的血液样品中的一或多种卵巢癌生物标志物的水平；以及基于血液样品中的一或多种卵巢癌生物标志物的水平，计算卵巢癌特征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·布特，L·A·绍博，P·卡特里，B·X·林，
申请(专利权)人：利兰斯坦福初级大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US