用于核酸递送的混合分解细胞穿透复合物制造技术

本文提供尤其将核酸体内递送到细胞中的复合物、组合物和方法。所述复合物、组合物和方法可以促进寡核苷酸和聚阴离子货物体外和体内复合、保护、递送和释放到目标细胞、组织和器官中。官中。官中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于核酸递送的混合分解细胞穿透复合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请案主张于2018年11月9日提交的美国临时申请第62/758,487号的权益，所述申请以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中。
[0003]关于在联邦政府资助的研究和研发下完成的专利技术的权利的申明
[0004]本专利技术在政府支持下在由能源部(Department of Energy)授予的合同第DE
‑
SC0005430号、在由美国国家科学基金会(National Science Foundation)授予的合同第1306730号及在由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同第CA031841及CA031845号下进行。政府在本专利技术中具有某些权利。
[0005]对序列表、表格或作为ASCII文件提交的计算机程序列表附录的引用
[0006]写入创建于2019年11月11日、字节数为6,992、机器格式为IBM
‑
PC、采用MS Windows操作系统的文件041243
‑
533001WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.TXT中的序列表通过引用并入本文。

技术介绍

[0007]需要新型材料和策略，其根据大范围的临床、诊断和/或研究应用所需要可实现或增强治疗剂、诊断探针和/或研究工具在细胞的质膜和其它生物屏障之间的递送。此类货物(例如，核酸)的递送结合对于传染病、癌症免疫疗法、蛋白质疗法和基因编辑的接种策略具有相当大的临床潜力。本文提供了对本领域中的这些和其它问题的解决方案。

技术实现思路

[0008]在第一方面，提供一种细胞穿透复合物，其包括非共价结合到阳离子两性聚合物的核酸，所述阳离子两性聚合物包括pH敏感分解域。
[0009]在另一方面，提供一种纳米粒子组合物，其包括如本文所公开的多个细胞穿透复合物。
[0010]在另一方面，提供了下式的阳离子两性聚合物：H
‑
L1‑
[(LP1)
z1
‑
(IM)
z2
‑
(LP2)
z3
]z4
‑
L2‑
H(I)，其中：L1和L2独立地为一键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)NH
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；LP1和LP2独立地为一键或亲脂性聚合物域，其中LP1或LP2中的至少一个为亲脂性聚合物域；IM为pH敏感分解域；z1和z3独立地为0到100的整数，其中z1或z3中的至少一个不是0；z4是1到100的整数，和z2为2到100的整数。在实施例中，L1为被取代或未被取代的亚烷基。在实施例中，L1为肽(例如氨基酸序列)。
[0011]在另一方面，提供了下式的阳离子两性聚合物：H
‑
L1‑
[(LP1)
z1
‑
(LP3)
z1a
‑
(IM)
z2
‑
(LP2)
z3
‑
(LP4)
z3b
]z4
‑
L2‑
H(I)，其中：L1和L2独立地为一键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)NH
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代
的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；LP1、LP2、LP3和LP4独立地为一键或亲脂性聚合物域，其中LP1、LP2、LP3和LP4中的至少一个为亲脂性聚合物域；IM为pH敏感分解域；z1、z1a、z3和z3b独立地为0到100的整数，其中z1、z1a、z3或z3a中的至少一个不为0；z4为1到100的整数，且z2为2到100的整数。在实施例中，L1为被取代或未被取代的亚烷基。在实施例中，L1为肽(例如氨基酸序列)。
[0012]在另一方面，提供一种将核酸转染到细胞中的方法，所述方法包括使细胞与本文所公开的复合物接触。
[0013]在另一方面，提供了下式的阳离子两性聚合物：R
1A
‑
[L1‑
[(LP1)
z1
‑
(IM)
z2
‑
(LP2)
z3
]z4
‑
L2‑
R
2A
]z5
，其中R
1A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种细胞穿透复合物，其包含非共价结合到阳离子两性聚合物的核酸，所述阳离子两性聚合物包含pH敏感分解域和亲脂性聚合物域，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：R
1A
‑
[L1‑
[(LP1)
z1
‑
(LP2)
z3
‑
(IM)
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‑
L2‑
R
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z5
其中R
1A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
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‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
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‑
NHOH、
‑
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‑
OCF3、
‑
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‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
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‑
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‑
OCHF2、
‑
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‑
OCH2Br、
‑
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‑
OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；R
2A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
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‑
CN、
‑
OH、
‑
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‑
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‑
CONH2、
‑
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‑
SH、
‑
SO3H、
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SO4H、
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‑
NHNH2、
‑
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‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
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‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；L1和L2独立地为一键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
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‑
、
‑
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‑
、
‑
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、
‑
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‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；LP1和LP2独立地为亲脂性聚合物域；IM为所述pH敏感分解域；z5为1到10的整数；z1和z3独立地为0到100的整数，其中z1或z3中的至少一个不是0；z4是1到100的整数，和z2为2到100的整数。2.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：其中环A为被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；CART具有下式：
‑
L1‑
[(LP1)
z1
‑
(LP2)
z3
‑
(IM)
z2
]
z4
‑
L2‑
R
2A
其中，R
2A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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NO2、
‑
SH、
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SO4H、
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‑
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‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；L1和L2独立地为一键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；LP1和LP2独立地为亲脂性聚合物域；IM为所述pH敏感分解域；z5为1到10的整数；z1和z3独立地为0到100的整数，其中z1或z3中的至少一个不是0；z4是1到100的整数，和z2为2到100的整数。3.根据权利要求2所述的细胞穿透复合物，其中环A为被取代或未被取代的芳基。4.根据权利要求2所述的细胞穿透复合物，其中环A为被取代或未被取代的苯基。5.根据权利要求2所述的细胞穿透复合物，其中环A为被取代或未被取代的芳基。6.根据权利要求2所述的细胞穿透复合物，其中环A为被取代或未被取代的苯基或萘基。7.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：8.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：9.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：其中CART1、CART2和CART3独立地为根据权利要求2所定义的CART。10.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中z5为1到3的整数。
11.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中z5为1或3。12.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中z5为1。13.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中z5为3。14.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中R
2A
为氢。15.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中L2为一键。16.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中所述pH敏感分解域具有下式：其中n为2或更大的整数。17.根据权利要求16所述的细胞穿透复合物，其中n为2到50范围内的整数。18.根据权利要求16所述的细胞穿透复合物，其中n为7。19.根据权利要求1或2所述的细胞穿透复合物，其中所述亲脂性聚合物域具有下式：其中n2为1到100的整数；R
20
独立地为氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。20.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中LP1具有下式：其中n21为1到100的整数；R
201
独立地为氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。21.根据权利要求20所述的细胞穿透复合物，其中n21为5和R
201
为未被取代的C
18
烯基。
22.根据权利要求21所述的细胞穿透复合物，其中所述未被取代的C
18
烯基为油基。23.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中LP2具有下式：其中n22为1到100的整数；R
202
独立地为氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。24.根据权利要求23所述的细胞穿透复合物，其中n22为5和R
202
为未被取代的C9烯基。25.根据权利要求24所述的细胞穿透复合物，其中所述未被取代的C9烯基为壬烯基。26.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：其中n21为5，R
201
为油基，n22为5，R
202
为壬烯基，且n为7。27.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中所述核酸为信使RNA(mRNA)、小分子干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、导向RNA(gRNA)、CRISPR RNA(crRNA)、转录活化RNA(tracrRNA)、质粒DNA(pDNA)、微环DNA、基因组DNA(gNDA)。28.根据权利要求1所述的细胞穿透复合物，其中所述核酸包含编码嵌合抗原受体(CAR)的序列。29.一种纳米粒子组合物，其包含多个根据权利要求1所述的细胞穿透复合物。30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的复合物和药学上可接受的载剂。31.一种将核酸转染到细胞中的方法，所述方法包含使细胞与根据权利要求1所述的复合物接触。32.根据权利要求31所述的方法，其进一步包含使所述阳离子两性聚合物在所述细胞内降解，从而形成降解产物。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述降解产物为被取代或未被取代的二酮哌嗪。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述核酸包含编码CAR的信使RNA(mRNA)。35.根据权利要求34所述的方法，其进一步包含使所述mRNA在所述细胞中表达。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞为真核细胞。37.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞为哺乳动物或人类细胞。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞形成生物体的一部分。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述生物体为人类。40.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞为淋巴细胞或骨髓细胞。41.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞为T细胞。42.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞为骨髓细胞。43.一种诱导有需要的个体的免疫反应的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的根据权利要求1所述的复合物。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述免疫反应为抗癌免疫反应。45.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的根据权利要求1所述的复合物。46.根据权利要求43所述的方法，其中所述投与包含静脉内注射或皮下注射。47.一种将编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸转染到细胞中的方法，所述方法包含使细胞与包含非共价结合到阳离子两性聚合物的核酸的细胞穿透复合物接触，所述阳离子两性聚合物包含pH敏感分解域和亲脂性聚合物域，且所述核酸包含编码嵌合抗原受体的序列。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：R
1A
‑
[L1‑
[(LP1)
z1
‑
(IM)
z2
‑
(LP2)
z3
]
z4
‑
L2‑
R
2A
]
z5
其中R
1A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；R
2A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；L1和L2独立地为一键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；LP1和LP2独立地为一键或亲脂性聚合物域，其中LP1或LP2中的至少一个为亲脂性聚合物域；IM为所述pH敏感分解域；z5为1到10的整数；z1和z3独立地为0到100的整数，其中z1或z3中的至少一个不是0；z4是1到100的整数，和
z2为2到100的整数。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：其中环A为被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；CART具有下式：
‑
L1‑
[(LP1)
z1
‑
(IM)
z2
‑
(LP2)
z3
]
z4
‑
L2‑
R
2A
其中，R
2A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；L1和L2独立地为一键、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基；LP1和LP2独立地为一键或亲脂性聚合物域，其中LP1或LP2中的至少一个为亲脂性聚合物域；IM为所述pH敏感分解域；z5为1到10的整数；z1和z3独立地为0到100的整数，其中z1或z3中的至少一个不是0；z4是1到100的整数，和z2为2到100的整数。50.根据权利要求49所述的方法，其中环A为被取代或未被取代的芳基。51.根据权利要求49所述的方法，其中环A为被取代或未被取代的苯基。52.根据权利要求49所述的方法，其中环A为被取代或未被取代的芳基。53.根据权利要求49所述的方法，其中环A为被取代或未被取代的苯基或萘基。54.根据权利要求48所述的方法，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：55.根据权利要求48所述的方法，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：
56.根据权利要求48所述的方法，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：其中CART1、CART2和CART3独立地为根据权利要求4所定义的CART。57.根据权利要求48所述的方法，其中L1为
‑
CH2‑
O
‑
、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。58.根据权利要求47中任一项所述的方法，其中所述pH敏感分解域具有下式：其中n为2或更大的整数。59.根据权利要求47所述的方法，其中所述阳离子两性聚合物具有下式：R
1A
‑
[L1‑
[(LP1)
z1
‑
(LP2)
z3
‑
(IM)
z2
]
z4
‑
L2‑
R
2A
]
z5
其中R
1A
是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：利兰斯坦福初级大学董事会，
类型：发明
国别省市：