本发明专利技术公开了一种iRGD-抗肿瘤药物偶联物及其制备方法和应用，该偶联物是由抗肿瘤药物通过化学键与iRGD连接而成，结构式如式(I)其中，X1为抗肿瘤药物前体，L为连接桥。本发明专利技术的iRGD-抗肿瘤药物偶联物在水中具有较好的溶解性，可直接静脉注射或加工成其它剂型；本发明专利技术的iRGD-抗肿瘤药物偶联物能较好的抑制肿瘤细胞的生长，为肿瘤治疗研究提供了新的方案。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物领域，具体涉及iRGD-抗癌药物偶联物及其制备方法和应 用。
技术介绍
化学疗法，简称化疗，依然是目前癌症治疗的主要手段。小分子抗肿瘤药物虽然具 有渗透性好、细胞毒性较强的优势，但其特异性低，往往引起严重的毒副作用，使之不能获 得理想的临床效益。 抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADC)作为一种新型的生物革巴向抗 癌药物，结合了单克隆抗体的高靶向选择性和小分子毒素的高效性，在提高抗体药物疗效 的同时也扩大了小分子毒素的临床应用范围，目前ADC药物已成为了肿瘤治疗研究的热点 方向。ADC药物以大分子的抗体作为载体，利用抗体特异性识别肿瘤细胞表面抗原的特性， 引导药物到达癌细胞表面，通过胞吞作用后药物进入细胞，并在细胞内低pH值环境或溶酶 体蛋白酶的作用下发生化学键的断裂，释放出细胞毒药物，从而达到专一性杀死癌细胞而 不损伤正常组织细胞的作用。 美登素 (maytansine)是一种具有抗肿瘤作用的天然产生的柄型大环内脂，具有中 期阻滞抗有丝分裂的特征，是一类比阿霉素和长春碱类抗癌活性高1000多倍的强效抗癌 药。将美登素衍生物DMl与抗体偶联，体外实验结果显示偶联物可以有效抑制肿瘤的生长 (T.T.JunttilajG.Li ,K.Parsons,G.L.Phillips and M.X.Sliwkowski,Trastuzumab-DMl (T-DMl)retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer.Breast cancer research and treatment.2011；128:347)〇 美登素 DMl的结构式为：奥利他汀类(auristatin)抗肿瘤药物是一种从印度洋截尾海兔中分离出来的缩 肽衍生物，它通过作用于微管蛋白抑制肿瘤生长，活性高达传统化疗药物的1000倍以上，已 被广泛用于ADC并取得巨大成功，在ADC中占有主导地位目前应用于ADC的auristatin类药 物主要有两种，即auristatin E(MMAE)和auristatin F(MMAF) JMAE对多种人血液恶性肿 瘤和实体瘤细胞(黑素瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌和肾癌)具 有较强的生长抑制活性，在体内试验中也显示较好的药代动力学性。MMAE与抗体偶联后对 阳性细胞选择性抑制活性高达传统化疗药物多柔比星的10~1000倍。MMAF与抗体偶联后， 通过抗体的内吞作用将MMF带入细胞，使药物活性提高2200倍(王彦明，郝伯钧，钟武，周辛 波，李松，auristatin类抗体药物偶联物研究进展，国际药学研究杂志，2015，42:427-438)。 MMAE和MMAF的结构式分别为： 然而，抗体虽然靶向性强，但由于其相对分子量大，难以有效穿透实体瘤，对肿瘤 的治疗效果有限。此外，抗体制备困难，成本昂贵，特异性偶联细胞毒性分子更提高了制备 成本。抗体偶联药物后可能导致抗体产生免疫原性使ADC药物的临床应用受到限制。因此利 用小分子或者多肽片段作为识别肿瘤细胞表面抗原的分子，同时偶联具有细胞毒性的药物 构建类似于ADC结构的小分子药物具有非常显著的临床实用价值。 iR⑶是一种具有环状结构的穿膜肽，分子量较小，且具有较高的水溶性，其序列为 CRGDKGPDC，其中的RGD序列具有整合素靶向的功能，能够靶向到整合素表达较高的肿瘤部 位，而经过肿瘤部位附近特定酶切割之后的残基片段，则能够与肿瘤表面的神经菌毛素 (NRP-I)相互作用，介导发生细胞膜穿透效应（Sugahara KN，Teesalu T,Karmali PP, Kotamraju VR1Agemy L,Girard 0M,et al.Tissue-Penetrating Delivery of Compounds and Nanoparticles into Tumors.Cancer cell.2009;16:510)。因此，iRGD 这种多功能的 多肽受到广泛的关注和研究。与直接用紫杉醇纳米粒相比，与iRGD联用后的纳米粒药物到 达肿瘤部位的药量提高了12倍（Sugahara KN，Teesalu T,Karmali PP,Kotamraju VR, Agemy L1Greenwald DR,et al.Coadministration of a tumor-penetrating peptide enhances the efficacy of cancer drugs·Science·2010;328:1031)〇 通过偶联一些具有肿瘤细胞靶向性的水溶性小分子多肽iRGD，制备抗癌药物，不 仅能够解决药物的溶解性问题，而且能赋予药物对肿瘤细胞的靶向能力，具有良好的市场 前景与临床应用价值。 目前尚未见有将iRGD与美登素类和奥利他汀类抗肿瘤药物联用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种iRGD-抗肿瘤药物偶联物，提高了抗肿瘤药物在水中的溶解性， 扩大药物的临床应用范围，并有效提高抗肿瘤药物的靶向性及抗肿瘤效果。 本专利技术还提供了一种iRGD-抗肿瘤药物偶联物的制备方法，该方法步骤简单，可工 业化大批量生产。 本专利技术还提供了一种iRGD-抗肿瘤药物偶联物在制备抗癌药物中的应用。显著提 高药物的生物利用度和减小药物对正常组织和细胞产生毒副作用。另一方面，iR⑶具有靶 向穿透性，可增强药物靶向肿瘤细胞的能力，在临床用药时可望降低对正常细胞的杀伤力。 一种iRGD-抗癌药物偶联物，是由抗肿瘤药物通过化学键与iRGD连接而成，结构式 如式(I): 其中，X1为抗肿瘤药物前体，L为连接桥。 上述技术方案中，所述化学键为可断裂的双硫键或不可断裂的共价键，例如C-S 键。作为优选，所述抗肿瘤药物前体选自美登素类(maytansine)抗肿瘤药物和奥利他 汀类（auristatin)抗肿瘤药物。进一步优选为美登素衍生物DM1、奥利他汀E(丽AE， MonoMethyl auristatin E)、奥利他汀F(MMAF，MonoMethyl Auristatin F)等。作为更进一 步优选，所述抗肿瘤药物前体选自美登素衍生物DMl。所述iRGD-抗癌药物偶联物的结构为式(1-1)~（1-4)所示化合物： 采用上述技术方案，iR⑶通过双硫键或共价键与抗肿瘤药物偶联。双硫键在循环 系统中稳定，在胞内还原条件下被分解，可直接释放出抗癌药物，显著提高药物的生物利用 度，避免药物在非肿瘤部位释放，减小药物对正常组织和细胞产生毒副作用。 本专利技术还提供了一种上述iRGD-抗癌药物偶联物的制备方法，包括:抗肿瘤药物前 体与连接桥化合物反应，然后再与iRGD反应制备得到所述的iRGD-抗癌药物偶联物。作为优选，所述连接桥化合物为以下化合物中的一种：作为进一步优选，式（1-1)所示的iRGD-美登素 DMl偶联物的制备方法，包括： (1)将美登素衍生物DMl与2,2_二硫二吡啶反应，得本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种iRGD‑抗癌药物偶联物，其特征在于，是由抗肿瘤药物通过化学键与iRGD连接而成，结构式如式(I)：其中，X1为抗肿瘤药物前体，L为连接桥。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王杭祥，陈建美，李玲玲，谢海洋，周琳，徐骁，郑树森，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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