本发明专利技术涉及含有用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的二甲双胍和用于治疗血脂异常的HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂。本发明专利技术提供了复合制剂和制备所述复合制剂的方法，其中所述复合制剂包含二甲双胍和HMG-CoA还原酶抑制剂，并且通过保障各个活性成分的稳定释放的同时阻断所述活性成分之间的物理和化学反应而具有有效改善的稳定性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及含有用于治疗非膜岛素依赖型糖尿病等的二甲双脈和用于治疗血脂 异常的HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂，及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是W高血糖水平为特征的慢性疾病，可W分成两种类型：1型糖尿病，其导 致膜腺停止产生膜岛素，和II型糖尿病，其同时导致膜岛素抵抗增加和膜腺β-细胞功能 退化。特别是II型糖尿病，由于膜岛素抵抗W及高血糖水平，是高风险疾病，它与代表 健康状态的屯、血管疾病例如肥胖、高血压、血脂异常、过度凝血等状态的关系非常密切。因 此，已经知道，在其治疗上有必要在主动控制血糖水平的同时适当控制伴随性代谢疾病。屯、血管疾病是糖尿病患者非常普遍和严重的疾病。事实上，大血管并发症例如冠 状动脉疾病、脑血管疾病、和外周动脉疾病占糖尿病患者死亡原因的约75%。一般而言，糖 尿病患者患屯、血管疾病的风险比正常人高约2-到4-倍。因为屯、血管疾病在比较年轻时代 发生并且波及全身，所W已知由该疾病造成的死亡率是很高的。此外，因为发布的研究报告 公开了有屯、血管疾病史的糖尿病患者发生屯、血管疾病或其随后的致死风险与没有糖尿病 但有屯、血管疾病史的患者可具有相同的水平，所W美国（国家胆固醇教育计划（化tional QiolesterolEducationProgram(NCEP))成人治疗组第3版指南（AdultTreatmentPanel III(ATPIII))已将糖尿病本身视为与屯、血管疾病（CVD)风险等同，并且推荐糖尿病患者 严格遵循与有屯、血管疾病史的患者相同水平的预防准则。降低糖尿病患者屯、血管疾病风险的治疗方法的例子可W包括调节血压、血糖水平 和脂质水平，在运些当中，调节脂质已知是最有效的。根据国内外治疗准则，应该积极治疗 糖尿病患者的血脂异常，并推荐使用HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物，作为初始治疗。 因此，二甲双脈，即，由于降低血糖水平的效应对糖尿病的膜岛素非依赖性治疗，和HMG-CoA 还原酶抑制剂，即治疗血脂异常，被规定为治疗糖尿病患者血脂异常的最有效方法。然而， 当同时给予HMG-CoA还原酶抑制剂和口服降血糖药的糖尿病患者在两年中检查他们的药 物依从性时，给予至少80%的运些药物的患者显示出对于HMG-CoA还原酶抑制剂的药物依 从性为52%和对于口服降血糖药的药物依从性为63%，从而证实了治疗血脂异常的药物 显示出比较低的药物依从性（P<〇. 001)。因此，需要改善其用药依从性。对此，本专利技术提供了含有口服降血糖药二甲双脈和HMG-CoA还原酶抑制剂作为活 性成分的复合制剂，W改善上述的药物依从性。二甲双脈是有效的口服降血糖药，广泛地用于预防和治疗糖尿病并发症（例如屯、 血管病等）的发生和恶化。然而，二甲双脈是高度水溶性的，因此有必要将二甲双脈制备 成能够控制它有效缓释的制剂形式，并且运可能在开发含有二甲双脈和具有不同性质的其 他活性成分的复合制剂中引起问题。也就是说，由于二甲双脈的高度水溶性，当二甲双脈 配制成常规片剂时，它可w迅速释放从而引起血糖水平过度下降并且还可能引起胃肠素 乱。另外，二甲双脈作为速释片剂常规给予多达500mg到850mg，每天二或Ξ次（日最大量 2, 550mg)，因此由于它的快速释放致使血糖水平急剧变化可能引起不良反应和对二甲双脈 的抵抗。 为了制备缓释二甲双脈制剂，韩国专利No. 10-0774774公开了利用脂肪酸醋衍 生物控制二甲双脈释放的方法，脂肪酸醋衍生物是用于缓释的水不溶性载体，而国际公布 No.W0 09/117130公开了利用最多40%的蜡控制含有二甲双脈的水溶性药物释放的方法。 然而，在构建高度水溶性药物的缓释中，如果利用水不溶性剂将药物浸溃在聚合物基质中 或用聚合物膜包裹，则有可能出现在初始阶段由于其中使用的聚合物的水化速率缓慢，药 物迅速释放，随后其血浓度的急剧变化可能由于血糖水平急剧变化引起不良反应和二甲双 脈抵抗。另外，它可能有需要非常大量的聚合物来构建缓释的缺点。为了解决运些问题，国际公布Nos.W0 98/055107、W0 99/047125、W0 99/047128、 WO02/036100 和WO03/028704、W及韩国专利Nos. 10-0772980、10-0791844和 10-1043816 公开了利用亲水性可溶胀聚合物的缓释二甲双脈制剂。在运些利用亲水性可溶胀聚合物的 缓释二甲双脈制剂中，可通过让亲水聚合物在水溶液中立即水化来构建稳定的药物释放模 式。然而，采用运样的可溶胀聚合物作为二甲双脈的缓释载体在开发复合制剂中会引起重 大的问题，因为那些具有高粘度和高分子量的作用剂存在于颗粒的外表面上并延迟了应该 速释的药物的释放。因此，需要开发技术来克服运个问题。 同时，HMG-CoA还原酶抑制剂具有优良的降低LDk胆固醇水平的效果，可降低甘 油Ξ醋水平和增加皿心胆固醇水平，同时显示稳定性和抗药性，副作用很少，因此广泛用 于治疗血脂异常。HMG-CoA还原酶抑制剂具有20至30小时的长半衰期，但它的生物利用度 不高。因为它可W在整个胃肠道上吸收，所W当所述活性成分可从给定的制剂迅速释放时， 是有益的。 据报导，HMG-CoA还原酶抑制剂当暴露于不利的物理和/或化学条件时，容易分解 和/或氧化。因此，长期W来进行了集中在改善稳定性上的大量研究。例如，英国专利申请 公布No. 2262229公开了 7-取代-3, 5-二径基-6-庚締酸钢盐的药物制剂，其是HMG-CoA 还原酶的抑制剂，并描述了所述制剂需要能够将所述组合物的水溶液或分散体提供抑至 少为8的碱性介质（例如，碳酸盐，碳酸氨盐）。 另外，根据W前在期刊论文中的报导（通过指示稳定性的LC方法在瑞舒伐他汀 降解产物存在下测定瑞舒伐他汀值eterminationofRosuvastatininthePresenceof ItsDegradationProductsby曰Stability-IndicatingLCMethod)(JournalofAOAC InternationalVol. 88,No. 4,2005)),瑞舒伐他汀巧盐在抑5W下的酸性条件下和通过 氧化、阳光或高溫可容易分解，至于制剂，有较大面积暴露于环境的颗粒状产物没有未包衣 片剂稳定，而膜包衣片剂比未包衣片剂更稳定。另外，在另一篇期刊论文中（利用HPLC和 LC-MS研究降胆固醇他汀药物在含水样品中的稳定性（St油ilityS化dyofcholesterol loweringstatindruginaqueoussamplesusingHPLCandLC-MS)(EnvironChem Lett(2010)8 ; 185))，公开了根据辛伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀的pH、W及阳光或溶剂的 稳定性程度。 在运方面，国际公布No.W0 00/35425公开了尝试利用能够提供7到11的抑 的缓冲剂来稳定他汀混合物，韩国专利No. 10-0388713公开了Ξ元憐酸盐，韩国专利No. 10-0698333公开了利用药物组合物稳定瑞舒伐他汀的方法，其中反阴离子是无机盐而 不是憐酸盐。另外，美国专利Nos. 5686104和6126971公开了通本文档来自技高网...
【技术保护点】
复合制剂，包括：第一缓释组合物，其包含含有二甲双胍或其可药用盐和可溶胀聚合物的颗粒、以及用于包被所述颗粒的水不溶性聚合物膜；和包含HMG‑CoA还原酶抑制剂的第二速释组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜贵晩，朴映准，朴准鸿，李智恩，尹锡基，金裕廷，吴泽芸，曹泰根，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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