本发明专利技术涉及一种对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法。所述包合物的组成为：对乙酰氨基酚、2-羟丙基-β-环糊精，包合物中对乙酰氨基酚与2-羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶1。其工艺步骤如下：1)以乙醇为溶剂配制对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精溶液；2)CO2通入结晶釜，通过改变结晶压力、结晶温度等参数达到超临界状态；3)将配制好的溶液打入结晶釜，待结晶完全后，充分排除溶剂及泄压即得所述包合物。通过调节溶液摩尔浓度、溶液进样流速、CO2流速、结晶釜压力和温度可有效控制包合物的载药量和回收率。所制备的包合物中对乙酰氨基酚的溶出速率得到了显著提升且产物溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种包合物制备方法，具体地说是应用超临界流体技术中超临界co2压缩抗溶剂沉淀法制备对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物。
技术介绍
对乙酰氨基酚又名扑热息痛，为乙酰苯胺类解热镇痛药。其解热作用强度与阿司匹林相似，作为外周性镇痛药作用较阿司匹林弱，但毒性小于阿司匹林。对乙酰氨基酚价格低廉，胃肠道刺激性小，广泛应用于治疗过敏、咳嗽、感冒、流感及失眠等症状。但由于对乙酰氨基酚略溶于水，影响了体外溶出速率和体内吸收，因此本专利技术通过包合物的制备来加快药物的溶出，提高生物利用度。2-羟丙基-β -环糊精是2-位羟基氢原子被取代的羟丙基-β -环糊精，是β -环糊精的一种羟基烷基化衍生物，也是近几年有关制备方法、毒理试验、应用范围研究的比较透彻的环糊精衍生物之一。2-羟丙基-β-环糊精对许多化合物具有优良的包络作用，不但可以提高被包络物质的稳定性，而且它还具有提高被包络药物释放速度和生物利用度的功效。本次采用的超临界0)2压缩抗溶剂沉淀法是一种新颖的包合物制备方法，属于超临界032抗溶剂法的一种。超临界032抗溶剂法(Supercritical Ant1-Solvent, SAS)是以超临界C02为抗溶剂，当药物溶液进入结晶釜时，超临界0)2与溶液中有机溶剂迅速混溶，而溶液中的药物不溶或少量溶于混溶剂中，同时超临界C02的强扩散能力使溶剂迅速稀释膨胀，原溶质瞬时达到过饱和状态从而成核析出形成超细微粒。而超临界0)2压缩抗溶剂沉淀法(Precipitat1n with Compressed Fluid Ant1-Solvent,PCA)是将超临界C02经高压栗打入结晶釜中，待温度和压力稳定后，利用输液栗提供较高的压力，经特制的喷嘴将溶剂喷射至结晶釜内从而实现SAS过程的一种方法，因其制备得到微粒粒径可控制、粒度分布窄、无污染、生物成分不易失活等优点，成为近年来研究的热点，使用此方法得到的药物微粒可以有效的提高溶出速率，同时有机溶剂残留远远低于SFDA规定的要求，大大降低了药物毒副作用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物制备方法，该过程应用超临界C02压缩抗溶剂沉淀法(PCA)技术，所制得包合物对比原料药较大的提高了溶出速率且溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求。为实现上述目的，本专利技术的技术方案按如下步骤依次进行:(1)使用乙醇溶解对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精，其中对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精摩尔比为1: 1，所得溶液中对乙酰氨基酚摩尔浓度范围为10?30 μmoL/mL ；(2)将C02通入结晶釜，釜内压力为7?18MPa，温度为35?50°C，C0 2流量为1?5L/min ；(3)将对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精溶液通过喷嘴喷入高压结晶釜中，溶液进样流速为0.5?1.5mL/min ；(4)溶液进样结束后，维持C(V流量1?5L/min，0.5?2h后泄压，泄压时间为1?5h，以达到排除残留溶剂的目的。作为优化，所述步骤⑴中可用超声波水浴促进对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β -环糊精的包合水浴温度为20°C，超声频率为40KHz，功率为200?300W，超声时间为0.5 ?lh0与现有的技术相比，本专利技术具有如下优点:(1)本专利技术制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物使得对乙酰氨基酚的溶出速率得到了明显改善。只经过4min包合物中对乙酰氨基酚的累积溶出度便超过90%，而原料药12min后累积溶出度才达到90% ;(2)本专利技术制备包合物方法简单易行，无任何污染；(3)本专利技术制备的包合物溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求，易于进行口崩片的制备或与其他药物辅料配伍进一步加工。【附图说明】图1是本专利技术方法的装置示意图；附图中序号说明:1:0)2栗；2:恒温水浴；3:C02储罐；4:C02预膨胀储罐；5:高压输液栗；6:结晶釜；7:放空阀；8:微调阀；9:溶剂回收器；10:转子流量计；图2是对乙酰氨基酚原料药和本专利技术制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基- β -环糊精包合物中的对乙酰氨基酚累积溶出度曲线比较图；图3是对乙酰氨基酸原料药(Α)、2_轻丙基-β -环糊精原料(Β)、对乙酰氨基酸和2-羟丙基-β-环糊精等摩尔物理混合物(C)及本专利技术制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物(D)的DSC比较图。【具体实施方式】下面对本专利技术的实施方法作进一步详细描述，所述方法在超临界流体设备中按照如下步骤进行:1.配制对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精溶液:称取等摩尔的对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精，溶于乙醇溶液中，通过超声波水浴配制成摩尔浓度为10?30 μ moL/mL 的溶液。2.结晶釜中通入二氧化碳:如附图1装置图所示，开始检查整个实验系统的气密性，开起低温恒温槽，然后起动0)2储罐和结晶釜的加热控制器，设定温度为35?50°C。待温度稳定后，继续设定0)2储罐和结晶釜的压力为7?18MPa。打开C0 2进气阀，C0 2通过低温恒温槽及空气压缩栗压缩进入储气罐中。在储气罐内预热的C02从结晶釜釜顶进入釜内，此时釜内压力不断升高至设定压力。同时打开0)2出口阀门，调节微调阀，排除空气5?15min0继续通入C02，待结晶釜内压力和温度都达到预设值并稳定后，打开C02出口阀门，保持排气量恒定为1?5L/min。3.结晶析出对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物:打开高效液相栗，将预先配制好的对乙酰氨基酚-2-羟丙基- β -环糊精溶液以0.5?1.5mL/min的流速输送至结晶釜内。待溶液进样10?30mL后，停止高效液相栗，继续通入C02气体30min以上，从而排除结晶釜内残留有机溶剂。最后关闭C02进口阀，开始降压，降压时间为1?5h，待压力降为OMPa，取出结晶釜内产品。实施例一:精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β -环糊精各400 μ moL,溶于20mL乙醇溶液中，20°C水浴，200W功率超声0.5h。设定仪器压力为12MPa，温度为50°C，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持C02排气速度在3L/min。起动高效液相栗，溶液以lmL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气lh。随后关当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种对乙酰氨基酚‑2‑羟丙基‑β‑环糊精包合物，其组成是：对乙酰氨基酚和2‑羟丙基‑β‑环糊精；所述对乙酰氨基酚与2‑羟丙基‑β‑环糊精的摩尔比是：1∶1；使用自行设计的超临界微粒制备系统，采用超临界二氧化碳压缩抗溶剂沉淀法制备对乙酰氨基酚‑2‑羟丙基‑β‑环糊精包合物，通过调节溶液摩尔浓度、溶液进样流速、CO2流速、结晶釜压力和温度可有效控制包合物的载药量和回收率，其特征在于：所述包合物的制备方法包括如下步骤：先将CO2通入结晶釜中，通过改变结晶压力、结晶温度等参数达到超临界状态，再将用乙醇配制好的对乙酰氨基酚‑2‑羟丙基‑β‑环糊精溶液通过高压输液泵打入结晶釜中，待结晶完全后经过充分排除溶剂及泄压过程即得所述包合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王志祥，王瑱，缪虹刚，印东航，张依，宋雅琴，颜庭轩，程月，王力，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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