含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物具有很好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明专利技术所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用本申请是申请号为“201410362592.1”，专利技术名称为“含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及含芳环的胺类化合物。
技术介绍
恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约160-170万人，占致死疾病的25.47％。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长50％以上，新增肿瘤患者将达2000万人。恶性肿瘤的治疗以化疗为主要手段，但目前化疗所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗肿瘤药物是目前急需解决的问题。癌症转移是肿瘤患者死亡的最主要原因：临床上约有50％的肿瘤病人在确诊时已发现转移，在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69％，而一年内复发转移的比例几乎达到整个转移病例的90％以上。其结果是90％肿瘤病人的最终死亡原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。防治肿瘤的侵袭、转移是降低肿瘤死亡率的有效途径之一，是抗肿瘤的关键。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。前列腺癌的症状表现为压迫症状和转移症状。压迫症状表现为逐渐增大的前列腺腺体压迫尿道可引起进行性排尿困难，表现为尿线细、射程短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴沥、排尿不尽、排尿费力，此外，还有尿频、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠可引起大便困难或肠梗阻，也可压迫输精管引起射精缺乏，压迫神经引起会阴部疼痛，并可向坐骨神经放射。转移症状表现为可侵及膀胱、精囊、血管神经束，引起血尿、血精、阳痿。盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也可侵及骨髓引起贫血或全血象减少。乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是威胁女性身心健康的常见肿瘤。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。据中国癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物。本专利技术的另一目的是提供一类含芳环的胺类化合物药学上可接受的盐。本专利技术的又一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的再一目的是提供一类含芳环的胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：本专利技术I-V结构如下所示：上述含芳环的胺类化合物，其药学上可接受的盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；也可为甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐；还可为与酸性氨基酸的酸加成盐以及与碱性氨基酸形成的盐。上述酸性氨基酸优选天东氨酸或谷氨酸。上述碱性氨基酸优选赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：其中：I-IV结构具有前述所给定义。进一步，所述VI-a和VII-a-c的摩尔比为1：2。进一步，所述VI-b和VII-e的摩尔比为2：1。进一步，所述偶联反应在溶剂二甲亚砜(DMSO)、或四氢呋喃(THF)中进行。进一步，所述VI-b和VII-c的偶联反应用到酰化试剂为二氯亚砜、或三氯化磷、或三溴化磷。上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用：尤其是在前列腺癌、乳腺癌方面的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一类含芳环的胺类化合物，作为VGSCs配体，经检测具有较好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本专利技术所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。本专利技术所述含芳环的胺类化合物及其盐的抑制肿瘤细胞活性测定如下：体外抗肿瘤细胞活性及抗肿瘤细胞转移活性：实验用细胞株：人类前列腺癌细胞株DU145、PC3，人类乳腺癌细胞株MCF-7。细胞株均购自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)。检测化合物：5种化合物用DMSO配置成50mmol/L的储备液，于-20℃储存。检测方法：MTT分析方法用于检测肿瘤细胞存活率MTT工作液(5mg/ml)用无菌PBS缓冲液配制。细胞接种于96孔板，每孔3000-5000个细胞培养于100μl培养基中，培养过夜(10-12小时)后，加入各化合物，处理浓度为0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100.0μmol/L，每个浓度设三个平行对照孔。各组DMSO终浓度均为1/1000，同时设立1/1000DMSO对照组及培养基对照组。受试化合物作用72小时后，去除培养基，每孔细胞加入含10μlMTT溶液的新鲜培养基100μl，使MTT浓度为0.5mg/ml。细胞继续培养3-5小时，去除含MTT的培养基，每孔加入100μlDMSO，轻摇培养板，使紫色结晶溶解后，用酶标仪(TECANmagellanInfinite200,TECAN,Switzerland)于570nm波长处检测吸光度，通过计算各组相对于DMSO溶剂对照的吸光度计算细胞相对于正常组细胞的存活率。Transwell方法用于检测肿瘤细胞的侵袭按照8：1比例将无血清培养基和与MatrigelMatrix(美国BD公司)于冰浴上混匀，每个Transwell培养小室(美国Corning公司)的上室加入50ul该混合液，于37℃CO2培养箱中孵育过夜(不超过24h)。消化培养好的PC3细胞成细胞悬液计数，每个Transwell小室的上室加入100ul细胞悬液(1×105个细胞)，CO2培养箱中过夜使细胞贴壁，次日上室换为无血清培养基并加入不同浓度药物处理，以1/1000DMSO为溶剂对照；下室中加入600ul无血清条件培养基；37℃培养箱中孵育48h；取出Transwell小室用PBS洗2遍，用棉球擦去上表面细胞，10％多聚二醛固定小室膜，加入0.1％结晶紫染色，室温0.5h后，PBS洗2遍，小心去下膜，于显微镜下观察。数据分析：计算各化合物杀伤各种肿瘤细胞的IC50，见表1。表1各化合物对前列腺癌细胞DU145、PC3及乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB231的直接杀伤效果(IC50/μM)结论：实验显示本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物式III的制备方法，其特征在于：化合物式III的结构为采用如下路线制得：

【技术特征摘要】
1.化合物式III的制备方法，其特征在于：化合物式III的结构为；采用如下路线制得：...

【专利技术属性】
技术研发人员：李维莉，马银海，鞠海东，黄文忠，
申请(专利权)人：昆明学院，
类型：发明
国别省市：云南;53