一种瑞加德松晶型E的制备方法技术

本发明专利技术涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型E的制备方法。该制备方法包括步骤：取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为30min的组分，获得第一中间产物；取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；取第二中间产物与DMF混合，经析晶，即得。本发明专利技术提供的制备方法可大大提高瑞加德松晶型E的纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型E的制备方法。
技术介绍
必肌灌注显像（MPI)是对于冠必病的检测和表征很有用的诊断技术。灌注显像利 用诸如放射性核素物质来确定血流量不足的区域。在MPI中，检测静止时的血流量，并将该 结果与进行踏车锻炼（必脏压力试验）过程中检测到的血流量进行比较。许多患者由于诸 如外周血管疾病而不能够提供充足血流量进行必脏压力试验。因此，短时期内增加必脏血 流量的药剂是必不可少的，尤其是不会引起外周血管舒张的药剂。 腺巧是一种有效的血管舒张剂，它通过与腺巧受体（表征为亚型Ai、A2A、Aze和As 的腺巧受体家族）相互作用而产生生理效应。其中，A2a受体是G蛋白偶联受体（GPCR)家 族的成员，其具有走个跨膜a-螺旋，通过G蛋白介导。A2A受体负责通过扩张冠状动脉而 调节必肌血管流，可增加向必肌的血流量。 瑞加德松是一种具有高度选择性的腺巧A2A受体激动剂，其化学名称为 (1-怕-6-氨基嘿岭-2-基} 化哇-4-基）-N-甲基甲醜胺，结构式如式I所示。它是由CV治疗公司与阿斯特拉斯制药美 国公司联合开发的A2A腺巧受体激动剂产品，商品名为Lexiscan，通过激活A2A腺巧受体促 进冠脉舒张和增加冠脉血流量，用作在放射性核素MPI时的药理应激剂，W检测和确定不 能接受适当运动应激患者的冠脉疾病。在MPI研究中显示瑞加德松作为药理应激剂安全、 有效。 药物在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，形成 晶体结构（晶型）。药物晶型会直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、 溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。目前，瑞加德松已 知存在多种晶型，包括晶型A,晶型B,晶型C,晶型DW及无定型。其中，晶型E是将瑞加德 松溶于DMF中，加入二氯甲焼、四氨巧喃、己醇或己腊中，经过减压浓缩获得。但通过该制备 方法获得的晶型E的纯度不高。因此，提供一种产品纯度高的瑞加德松晶型E的制备方法， 具有重要的现实意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种瑞加德松晶型E的制备方法。该制备方法通过反相 高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，再与DMF混合， 经析晶，可制得高纯度的瑞加德松晶型E，纯度可高达99. 59%。 为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供W下技术方案： 本专利技术提供了一种瑞加德松晶型E的制备方法，包括如下步骤： 取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为 30min的组分，获得第一中间产物； 取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物； 取第二中间产物与DMF混合，经析晶，即得。 在本专利技术中，瑞加德松经过反相高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有 机溶剂混合，获得有机相，再与DMF混合，经析晶制得瑞加德松晶型E。通过该制备方法制得 的晶型E的含量可局达99%,大大提局了瑞加德松晶型E的纯度。 作为优选，反相高效液相色谱的条件为：色谱柱为C18,250X4. 6mm;紫外波长 254皿；流动相的B相为己腊，流动相的A相为水相，流速ImL/min;梯度洗脱。 在本专利技术提供的一些实施例中，梯度洗脱的方法为： 作为优选，第一有机溶剂为DMS0或DMF中的一种或两者的混合物。 优选地，第一有机溶剂为DMS0。 作为优选，第二有机溶剂为二氯甲焼、H氯甲焼、己酸己醋或甲苯中的一种或两者 W上的混合物。 优选地，第二有机溶剂为二氯甲焼或甲苯。 在本专利技术提供的一些实施例中，Wmg/mL计，瑞加德松与第一有机溶剂的质量体 积比为（10 ~50) ; (0. 5 ~2. 5)。[002引在本专利技术提供的一些实施例中，Wmg/mL计，瑞加德松与第二有机溶剂的质量体 积比为（10~50);巧~50)。 在本专利技术提供的一些实施例中，获得有机相与获得第二中间体之间的浓缩为减压 浓缩。 作为优选，获得有机相与获得第二中间体之间的浓缩的温度为3(TC。在本专利技术提供的一些实施例中，Wmg/血计，瑞加德松与DMF的质量体积比为 (10 ~50) :(1 ~10)。 在本专利技术提供的一些实施例中，析晶的方法为减压浓缩。 作为优选，析晶的温度为40°C。 在本专利技术提供的一些实施例中，在取瑞加德松与第一有机溶剂混合和反相高效液 相色谱纯化之间还包括过滤的步骤。 作为优选，过滤的孔径为0. 45 y m。 本专利技术提供了一种瑞加德松晶型E的制备方法。该制备方法包括步骤：取瑞加德 松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为30min的组分，获得第 一中间产物；取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产 物；取第二中间产物与DMF混合，经析晶，即得。通过对制得的瑞加德松晶型E进行纯度检 巧IJ，结果显示瑞加德松晶型E的纯度可高达99. 95%。结果表明本专利技术提供的制备方法可大 大提高瑞加德松晶型E的纯度。【附图说明】 图1示实施例1提供的瑞加德松晶型E的X畑图谱；其通过用铜K a射线照射获 得；[003引图2示实施例1提供的瑞加德松晶型E的TGA图谱； 图3示实施例1提供的瑞加德松晶型E的DSC图谱； 图4示实施例1提供的瑞加德松晶型E的红外光谱； 图5示实施例1提供的瑞加德松晶型E的HPLC图谱。【具体实施方式】 本专利技术公开了一种瑞加德松晶型E的制备方法，本领域技术人员可W借鉴本文内 容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员 来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的方法及应用已经通过较佳实施 例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和 应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。 说明书和权利要求书中所使用的缩写及英文具体含义如下： 缩写及英文含义 DMSO N，N-二甲基亚踢I DMF 二甲基甲醜撫 XRD X-射线衍射 TGA 热重分析 DSC 差示扫描量热分折 HPLC 高效液相色谱法 本专利技术提供的瑞加德松晶型E的制备方法中所用原料或试剂均可由市场购得。 本专利技术涉及的XRD检测方法、TGA检测方法、DSC检测方法、红外光谱检测方法的检 测条件如下：XRD检测方法；仪器设备为D/MAX-1200型X-射线粉末衍射仪；测定条件与方法：Cu/K-alphal(祀），40KV-40mA(工作电压与电流），I(max) = 2244, 2 0 = 5-60 度（扫描 范围），0. 005/0. 06sec.(扫描速度），A= 1. 54056。TGA检测方法：检测仪器为美国PyrislTGA热重分析仪；样品量为3. 7990mg;氮气 保护下升温速度为10°c/min;温度范围30°C到60(TC;氮气流速；20血/min。 差示扫描量热分析值SC)检测方法；检测仪器为DSC204F1 (德国）差示扫描量热 仪；样品重量为3. 7990mg巧温速率；2°C/min;最高温250°C屬气流速；20血/min。 红外光谱检测方法；检测仪器为BRUKERTENS0R27傅立叶变换中红外光谱仪（德 国布鲁克公司）；测定方法：本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞加德松晶型E的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为30min的组分，获得第一中间产物；取所述第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；取所述第二中间产物与DMF混合，经析晶，即得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟，张志刚，任真，
申请(专利权)人：上海紫源制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31