脂质体制剂及制造制造技术

本发明专利技术涉及一种含有治疗性试剂的脂质体制剂和用于制备所述制剂的方法。所述脂质体制剂具有增强所述制剂的均匀性和稳定性的特殊性质。所述制造方法是一种新颖的方法，该方法制造出具有均匀尺寸的脂质体制剂，该脂质体制剂带有可以独立地控制的很多期望性能。而且，本发明专利技术还涉及根据所述制造方法制得的脂质体制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及一种新颖的脂质体制剂W及用于所述脂质体制剂的制造方法。
技术介绍
本领域已知的是，脂质体用作载体将治疗性试剂输送至被祀向的细胞W治疗各种 医疗病症的载体。在一种应用中，脂质体可W被配制成包封能够被巨隧细胞选择性吞隧的 药学试剂。一旦吞隧，所述脂质体就在细胞内释放出所述试剂，从而抑制巨隧细胞的炎症性 功能W及其他影响。 现有技术描述了用于制备运样的脂质体的若干种方法（参见例如M6nkk6nen, J.等，1994,J.DrugTarget, 2:299-308;.M6nkk6nen,J.等，1993, Tissue Int.,53:139-145；LasicDD.,LiposomesTechnologyInc. ,Elsevier, 1993, 63-105.(chapter3)!WinterhalterM,Lasic孤，QiemF*hysLipids, 1993 ;54 (1-3) :35-43)0在 一种运样的方法中，脂质体被形成为多堆叠的液态晶体双层，所述液态晶体双层被水化成 经水化的液态片材，在振动的过程中该脂质片材脱离并且自行闭合W形成大的多层囊泡 (MLV)，运称为脂质薄膜水化技术。一旦形成运些颗粒，运些颗粒的尺寸取决于在该工艺的 随后步骤中所使用的方法，例如声能（声波处理）或机械能（挤出）。声波处理通常制得小 的单层囊泡（SUV)并且需要浴式和/或探头末端式超声仪。作为选择，脂质挤出（其在高压 下（高达5(K)psi)迫使脂质悬浮液通过一系列的聚碳酸醋过滤器（通常为0. 8ym、0. 4ym、 0. 2ym和0.Iym膜）），制得具有与所用的过滤器的孔隙尺寸近似的直径的颗粒。运些方 法限于小批量生产，主要用于研究目的。而且，高压挤出技术与高操作成本和时间相关联。 因此，本领域仍然需要可用于商业规模制造的脂质体制造方法，该方法具有再现性并且解 决了包括脂质体生产的质量控制、稳定性、规模化和无菌在内的问题。 另外，本领域已知的是，脂质体制剂在尺寸和形状上基本是不均匀的，而运一点是 提供无菌产品并且避免异常大的脂质体的潜在毒副作用的药物组合物的关键特征。目前， 难W制造具有均匀尺寸的脂质体制剂。通过一系列的过滤器包括例如IOOnm聚碳酸醋过滤 器的多层囊泡的挤出工艺无法一致地生产出具有基本均匀的尺寸为IOOnm的脂质体群的 制剂。实际上，根据脂质体的物理特性，例如可压缩性和/或稳定性，挤出囊泡的平均囊泡 直径可能相当大程度上取决于所使用的过滤器的类型和尺寸。因此，需要能够生产出尺寸 和形状基本均匀的脂质体的制造方法。 而且，脂质体制剂的很多物理特性影响对脂质体的细胞反应并且影响作为药物组 合物的脂质体的有效性。脂质体制剂的物理特性在很多方面受到制造方法的影响。然而，现 有技术没有解决如何在配制工艺中能够控制脂质体性能W控制制造效率和脂质体稳定性。 因此，需要一种大规模的制造工艺，该制造工艺具有成本效率，而且还能够控制脂质体制剂 的特性W生产出基本均匀并且适合于临床使用的脂质体。
技术实现思路
本专利技术描述了包封治疗性试剂的新颖脂质体。本专利技术还设及具有高度尺寸均匀性 的脂质体制剂，运样的尺寸均匀性导致副作用最小化并且增加了灭菌工艺的可信度。本发 明还描述了有效的并且具有成本效率的制造方法，该方法用于在低压挤出条件下制备脂质 体。通过运种方法配制的脂质体具有期望的特性和有效的治疗性能。 所述脂质体制剂的特征在于脂质体具有期望的组成和物理特性。所述脂质体包含 包封治疗性试剂的脂质组分。根据本专利技术的一个方面，所述脂质组分包含优选为摩尔比是 3:1:2值SPC:DSPG:胆固醇）的二硬脂酷憐脂酷胆碱值SPC)、二硬脂酷憐脂酷甘油值SPG) 和胆固醇。 所述脂质体由脂质组分和治疗性试剂组成，具有W重量计为约1:5至1:8优选为 1:6至1:7的所述治疗性试剂的质量和所述脂质组分的质量的比率（称为药物：脂质比）。 所述药物：脂质比增强了稳定性和有效性，并且还影响药物的释放和脂质体完整性。运些和 其他结构特性赋予本制剂预想不到的益处。 本专利技术的脂质体的尺寸范围为30皿至500皿，优选为70皿至120皿，100皿至 300皿，100皿至180皿、和70皿至150皿，运取决于所使用的载体和治疗性试剂的类型。在 一个优选的实施方式中，所述脂质体的尺寸可W为80 +5nm。 所述脂质体组合物的其他物理特性也显著地有助于其稳定性和有效性。例如，所 述脂质体的电导率可能会影响选择性吸收到吞隧性细胞中。在一个实施方式中，所述电导 率为13. 5ms/cm至17. 5ms/cm。类似地，所述制剂的外部和内部渗透压（osmolality)影响稳 定性和有效性。优选的是，外部渗透压与人类身体的渗透压相匹配，而内部渗透压低至足W 增强所述制剂的稳定性。在一个实施方式中，所述内部渗透压为340osmol/kg至440osmol/ kg。另一个有利的参数为所述脂质体和/或所述脂质体制剂的pH。例如，所述脂质体制剂 的约6. 9的内部抑对长期稳定性W及药物渗漏速率和药物包封能力具有有利的影响。 本专利技术的所述脂质体与现有技术的那些脂质体相比相对刚性，运是作为具有可压 缩性较低的脂质体膜的特征。本专利技术的脂质体具有小于〇.7ml/g的可压缩性。由于它们具 有较大的刚性，因此本专利技术的所述脂质体具有改善的稳定性和货架寿命。 所述脂质体制剂还具有新颖且有用的特性。本专利技术的所述脂质体制剂由尺寸和形 状分布基本均匀同时相对刚性的脂质体组成。所述制剂从一个脂质体到另一个脂质体尺寸 变化很小。所述脂质体的根据多分散指数（PolyDiversityIndex,"PDI")测得的均匀性 小于0. 075,优选为约0. 02至0. 05,说明是具有高度均匀性的组合物。因此，本专利技术的所述 脂质体制剂有益地降低了与大脂质体相关联的不利事件的发生率，并且允许有效地进行除 菌过滤。 本专利技术的另一个方面是用于制造脂质体制剂的方法。所述制造方法包括如下步 骤：（1)将治疗性试剂和预选择的脂质混合W形成囊泡；(2)在单阶段通过单尺寸设计过滤 器挤出所述囊泡；和（3)超滤。超滤后，产品可选地被标准化到期望的最终浓度。因为步骤 2的所述挤出作为在低压下的单阶段挤出进行，所W本方法相对于使用多阶段的高压挤出 节约了操作成本和时间并且增加了产率。运些制造步骤适合于大规模生产。 在所述制造方法的一个实施方式中，所述制剂通过如下步骤制备：（1)将治疗性 试剂与包含摩尔比为约3:1:2的DSPC、DSPG和胆固醇的脂质混合W形成囊泡，使得所述治 疗性试剂与脂质的质量比为约1:5至1:8;(2)在单阶段通过具有约100皿的孔隙尺寸的过 滤器挤出所述囊泡；和（3)超滤。 本专利技术的又一个方面是根据上文所述的制造步骤制得的脂质体制剂。所述制剂包 含多个脂质体，所述脂质体由一定量的脂质组分组成，所述脂质组分包封治疗性试剂。例 如，所述脂质组分包含摩尔比为约3:1:2的DSPC、DSPG和胆固醇，并且所述治疗性试剂与脂 质组分的质量比可W为约1:5至1:8。所述制剂通过如下步骤制造：（1)将治疗性试剂和预 选择的脂质混合W形成囊泡；（2)在单阶段通过单尺寸设计过滤器本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有脂质组分并且包封治疗性试剂的脂质体，所述脂质体具有约1:5至1:8的所述治疗性试剂与脂质的质量比，其中所述脂质组分包含摩尔比为约3:1:2的DSPC、DSPG和胆固醇，并且所述脂质体具有小于0.70ml/g的可压缩性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：约拉姆·里克特，耶胡达·策利希，奥马尔·埃尔马拉克，德罗尔·埃亚勒，
申请(专利权)人：生物休眠有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL