【技术实现步骤摘要】
一种西他列汀磷酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种西他列汀磷酸盐的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，2006年10月，美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市，此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0，英文名为SitagliptinPhosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(...
【技术保护点】
一种西他列汀磷酸盐的制备方法，其特征在于，该方法是由S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心。
【技术特征摘要】
1.一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于该方法是由S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心，包括步骤如下：(1)由S-环氧氯丙烷依次和芳甲基胺、氰化钠反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺，或者由R-环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺；所述芳甲基胺为苯甲基胺、2-甲基苯甲基胺、4-甲基苯甲基胺；所述N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺再于三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下，进行分子内脱水生成N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)；(2)由2,4,5-三氟苯基溴化锌和N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)开环加成，然后在氢氧化钠碱性条件下水解、盐酸酸化，制备(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)；Ar为苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基；(3)使(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)和酰氯化试剂生成相应酰氯，然后所得酰氯和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)于无机碱存在下制备相应酰胺；过滤除去无机盐，滤液经催化加氢脱除芳甲基保护基，再与磷酸反应成西他列汀磷酸盐(Ⅰ)；2.如权利要求1所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(1)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成生成N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺；N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末经SN2取代反应生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺；所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)；或者，在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，R-环氧氯丙烷和氰化钠经开环加成、脱氯化钠成环生成R-氰基环氧丙烷；R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺开环加成生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺；所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)；所述芳甲基胺为苯甲基胺、2-甲基苯甲基胺、4-甲基苯甲基胺。3.如权利要求2所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈与S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷的质量比为(2～10):1。4.如权利要求1所述的一种西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(2)是在溶剂2中进行，用新制的2,4,5-三氟苯基溴化锌与N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)，0-40℃搅拌反应5-10小时，于氢氧化钠水溶液中...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，牛伟，张明峰，陈军，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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