6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种6

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物及其制备和应用，具体的说是6H-吲哚喹喔啉衍 生物、药物组合物及其制备和应用。
技术介绍
癌症是人类健康的一大威胁，如何有效地防治癌症成为医药界亟待解决的问题。 化药治疗是针对癌症一种比较重要的治疗方法。近年来，随着肿瘤细胞分子生物学的迅速 发展，针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗成为抗肿瘤药物研发的主要方向。临床广泛 应用的不少抗肿瘤药均为能与DNA作用的小分子，因此以DNA为靶点设计新型抗肿瘤药成 为研究热点。 以DNA为靶点的具有抗肿瘤效果的化合物以不同的方式与DNA发生作用。环磷 酰胺和顺铂等可与DNA共价结合，除此之外尚有外部静电结合、沟区结合及嵌插结合等非 共价结合方式，如玫瑰树碱及其类似物、白叶藤碱及其衍生物等是以非共价结合方式与DNA 发生作用。玫瑰树碱是从椭圆玫瑰树中分离得到的天然生物碱，有高效的抗病毒活性和抗 肿瘤活性。研究表明，玫瑰树碱类似物B-220可通过嵌入到DNA的双螺旋结构中破坏病 毒的复制。另外，作为典型DNA嵌插剂的白叶藤碱是一种重要的吲哚喹啉类生物碱，也表 现出了良好的抗肿瘤活性。周金林等报道了一系列去甲基白叶藤碱衍生物，发现在11位 上引入供电子基团（如取代氨基）能明显加强分子对端粒酶的抑制活性，去甲基白叶藤碱 的端粒酶抑制活性大于138 μΜ，而含供电子基团的去甲基白叶藤碱衍生物的端粒酶抑制活 性为0.44-12. 3 μΜ。卢宇靖等合成了 11-胺链白叶藤碱衍生物，母核5-Ν甲基化后引入 正电荷，降低了发色团电子云密度，提高了与G-四链体的结合能力，其端粒酶抑制活性在 0. 22-0. 40 μΜ，强于去甲基白叶藤碱。Wilhelmsson等合成了单阳离子季胺化产物和双阳离 子季胺化产物，对CMV、HSV-1、VZV的抗病毒活性高于已报道的化合物。光谱学研究表明该 类化合物的吲哚喹喔啉平面可嵌插到DNA碱基对之间，与Ct-DNA表现出很强的结合能力， 其中，单阳离子结合常数为IO 6级，双阳离子结合常数达到了 IO9数量级。研究人员设法对 具有吲哚喹喔啉平面类的化合物进行改造，期望能获得性能良好的新型DNA嵌插剂，以用 于抗肿瘤、病毒药物的制备。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种6Η-吲哚喹喔啉衍生物、含有该衍生物的 药物组合物以及该衍生物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。 本专利技术的目的之二是提供一种6H-吲哚喹喔啉衍生物的制备方法。 本专利技术的目的之一是这样实现的： 一种6H-吲哚喹喔啉衍生物，其化学通式如（I )所示： 其中，R基团为氢或卤素；NR' 2基团选自四氢吡咯基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡 啶基，吡咯基，N-烷基哌嗪基或N，N-二烷基氨基；η为0、1、2、3、4、5、6、7或8。 具体的，所述卤素为氟、氯或溴，所述N-烷基哌嗪基具体为N-甲基哌嗪基，N- 乙基哌嗪基，N-丙基哌嗪基，N-丁基哌嗪基，N-戊基哌嗪基，N-己基哌嗪基；所述Ν，N- 二烷基氨基具体为Ν, N一二甲氨基，N, N一二乙氨基，N, N一二丙氨基，N, N一二丁氨基，N, N一 二戊氨基或Ν, N-二己氨基。 优选的，本专利技术所述6Η-吲哚喹喔啉衍生物，所述η为1、2或3,所述R基 团为氟，所述NR' 2基团为四氢吡咯基、哌啶基或吗啉基。 优选的，本专利技术所述6Η-吲哚喹喔啉衍生物，所述η为1、2或3,所述R基 团为氢，所述NR' 2基团为四氢吡咯基。 上述优选的化合物具体如下： 化合物5a_l，如化学通式（I )所示，其中，η为1，R基团为氟，NR'2基团为四氢 吡咯基，其化学式为C22H 25F13N4P2，化学名称为9-氟-6-(2-N-甲基吡咯烷基）乙基-I I-N-甲 基-6H-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 其具体化学结构式： 化合物5a_2,如化学通式（I )所示，其中，η为2，R基团为氟，NR'2基团为四氢 吡咯基，其化学式为C24H 29F13N4P2，化学名称为9-氟-6-(4-N-甲基吡咯烷基）丁基-I I-N-甲 基-6H-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 其具体化学结构式： 化合物5a_3,如化学通式（I )所示，其中，η为4，R基团为氟，NR'2基团为四氢 吡咯基，其化学式为C26H 33F13N4P2，化学名称为9-氟-6-(6-N-甲基吡咯烷基）己基-I I-N-甲 基-6H-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 其具体化学结构式： 化合物5b-l，如化学通式（I )所示，其中，η为1，R基团为氟，NR' 2基团为哌 啶基，其化学式为C23H27F13N 4P2，化学名称为9-氟-6-(2-Ν-甲基哌啶基）乙基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 其具体化学结构式 化合物5b_2,如化学通式（I )所示，其中，η为2, R基团为氟，NR' 2基团为哌 啶基，其化学式为C25H31F13N4P 2，化学名称为9-氟-6-(4-Ν-甲基哌啶基）丁基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 化合物5b_3,如化学通式（I )所示，其中，η为3, R基团为氟，NR' 2基团为哌 啶基，其化学式为C27H35F13N4P 2，化学名称为9-氟-6-(6-Ν-甲基哌啶基）己基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 化合物5c_l，如化学通式（I )所示，其中，η为1，R基团为氟，NR' 2基团为吗 啉基，其化学式为C22H25F13N 4OP2，化学名称为9-氟-6-(2-N-甲基吗啉基）乙基-Il-N-甲 某-fiH-问丨卩朵「2. ,Vhl睡喔卩林六氟磯酸敏， 化合物5c_2,如化学通式（I )所示，其中，η为2, R基团为氟，NR' 2基团为吗 啉基，其化学式为C24H29F13N 4OP2，化学名称为9-氟-6-(4-Ν-甲基吗啉基）丁基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 化合物5C-3,如化学通式（I )所示，其中，η为3, R基团为氟，NR' 2基团为吗 啉基，其化学式为C26H33F13N 4OP2，化学名称为9-氟-6-(4-Ν-甲基吗啉基）己基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 化合物5d-l，如化学通式（I )所示，其中，η为1，R基团为氢，NR' 2基团为四 氢吡咯基，其化学式为C22H26N4F 12N4P2，化学名称为6-(2-N-甲基吡咯烷基）乙基-Il-N-甲 基-6H-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 化合物5d-2,如化学通式（I )所示，其中，η为2, R基团为氢，NR' 2基团为四 氢吡咯基，其化学式为C24H3idN4F12N 4P2，化学名称为6-(4-Ν-甲基吡咯烷基）丁基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 化合物5d-3,如化学通式（I )所示，其中，η为3, R基团为氢，NR' 2基团为四 氢吡咯基，其化学式为C26H34N4F12N 4P2，化学名称为6-(6-Ν-甲基吡咯烷基）己基-Il-N-甲 基-6Η-吲哚喹喔啉六氟磷酸铵； 本专利技术还提供过来一种药物组合物，其以所述衍生物为活性物质，并含有一种或 多种药学上可接受的辅料。 本专利技术还提供了所述化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，特别是在制备抗人 乳腺癌、人宫颈癌和人肺腺癌药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物，其特征是，其化学通式如(Ⅰ)所示：其中，R基团为氢或卤素；NR’2基团选自四氢吡咯基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡啶基，吡咯基，N—烷基哌嗪基或N,N—二烷基氨基；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李胜辉，丁山，王书香，张金超，周国强，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：河北;13