可用作PIM激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物制造技术

本公开描述了式(I)的噻唑和吡啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其组合物和使用方法，其中：X为C或N；A、B和D为环；该键—表示在含有N和X两者的芳族环中的归一化键，其当X为C时形式上地由C＝C键表示且当X为N时由单键表示；环A具有式(A-1)或(A-2)；其中E1和E2为环。所述化合物抑制Pim激酶的活性并且因此可用于治疗与Pim激酶活性有关的疾病，包括例如，癌症和其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作PIM激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物相关申请的交叉参考本申请要求2013年1月15日提交的美国临时申请No.61/752,897、2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/790,952和2013年7月26日提交的美国临时申请No.61/859,118的权益，其全部公开以引用方式整体并入本文。
本申请涉及药学上有用的化合物。本公开提供新化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物抑制Pim激酶的活性并且因此可用于治疗与Pim激酶活性有关的疾病，包括例如，癌症和其它疾病。背景蛋白激酶调控多种生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管化、组织修复和重生等。蛋白激酶也在人疾病(包括癌症)的宿主中起着特殊作用。Pim激酶家族(蛋白激酶家族中的一个例子)的三个成员起初被鉴定为小鼠癌症模型中莫洛尼氏白血病病毒的优先整合位点。尽管单独具有适度的但可测量的致癌活性，但是它们增强促增生性和促存活性致癌基因，例如，导致在Myc-转基因或Bcl2-转基因小鼠中淋巴瘤生成的急剧加速。Mikkers等人，NatureGenet.,2002,32,153-159；Shinto等人，Oncogene,1995,11,1729-35。三种非受体丝氨酸/苏氨酸激酶Pim1、Pim2和Pim3通过影响基因转录和蛋白质翻译来调控细胞增殖和存活。Zippo等人，NatureCellBiol.,2007,9,932-44；Schatz等人，J.Exp.Med.,2011,208,1799-1807。与需要通过磷酸化来激活的很多其它蛋白激酶相反，Pim激酶被组成性活化并且家族成员具有重叠底物靶和生物功能，家族成员之间的差异部分由它们的组织分布决定。Pim激酶的表达由细胞因子和生长因子诱导。在激活Pim激酶表达的细胞因子中是通过JAK/STAT途径信号传导的细胞因子。Pim激酶并行作用于PI3K/AKT途径，并且它们共享数个磷酸化靶点(例如，pBAD、p4EBP1)。Pim激酶的抑制剂可因此增强方案，包括JAK途径或PI3K/AKT途径的抑制剂。在多种血液和实体癌症中检测出Pim激酶的过表达。在多发性骨髓瘤、AML、胰腺癌和肝细胞癌中注意到多种家族成员的过表达。Claudio等人，Blood2002,100,2175-86；Amson等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA,1989,86,8857-61；Mizuki等人，Blood,2003,101,3164-73；Li等人，Canc.Res.,2006,66,6741-7；Fujii等人，Int.J.Canc.,2005,114,209-18。Pim1过表达与在套细胞淋巴瘤、食道癌和头颈癌中的不良预后有关。Hsi等人，Leuk.Lymph.,2008,49,2081-90；Liu等人，J.Surg.Oncol.,2010,102,683-88；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。Pim2过表达与在DLBCL患者亚组中的侵袭性临床过程相关。Gomez-Abad等人，Blood,2011,118,5517-27。经常在Myc被过表达的地方观察到过表达并且Pim激酶可向传统化疗剂和辐射传递抵抗。Chen等人，Blood,2009,114,4150-57；Isaac等人，DrugResis.Updates,2011,14,203-11；Hsu等人，CancerLett.,2012,319,214；Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36。照此，这些数据指示Pim激酶的抑制将对于提供癌症患者中的治疗益处是有用的。来自一种或多种Pim激酶家族成员缺失的小鼠的数据表明泛-Pim抑制剂将具有有利的毒性谱。三重基因敲除小鼠能存活的，但略微少于它们的野生型同窝出生仔。Mikkers等人，Mol.Cell.Biol.,2004,24.6104-15。因为Pim激酶也参与多种免疫性和炎症性响应以及这些指示需要具有较少副作用的药物剂，所以预期Pim激酶抑制剂可用于治疗患有以下病症的患者：结肠炎(Shen等人，Dig.Dis.Sci.,2012,57,1822-31)、花生过敏症(Wang等人，J.All.Clin.Immunol.,2012,130,932-44)、多发性硬化和狼疮(Davis等人，"SmallMoleculeDualAntagonistofPim1and3KinasesAmeliorateExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis"，欧洲多发性硬化治疗和研究委员会第26次会议(26thCongressoftheEuropeanCommitteeforTreatmentandResearchinMultipleSclerosis),2010年10月13-16日,Gothenburg,Sweden,PosterP436；Robinson等人，J.Immunol.,2012,188,119.9)和类风湿性关节炎(Yang等人，Immunol.2010,131,174-182)、以及其他免疫性和炎症性病症。Pim激酶因此已被鉴定为对于药物研发工作有用的靶标。Swords等人，Curr.DrugTargets,2011,12(14),2059-66；Merkel等人，Exp.Opin.Investig.Drugs,2012,21,425-38；Morwick等人，Exp.Opin.Ther.Patents,2010,20(2),193-212。因此，需要抑制Pim激酶的新化合物。本申请描述了新的Pim激酶抑制剂，其可用于治疗与一种或更多种Pim激酶的表达或活性相关的疾病，例如，癌症和其它疾病。概述本公开尤其提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐；其中所述变量如下定义。本公开也提供组合物，其包含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的载体。本公开也提供用于治疗癌症和其它疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐。一个或更多个实施方案的细节于下面描述中列出。其它特征、目的和优势将从描述和权利要求是明显的。详述对于术语"例如"和"诸如"和其语法等同物，应理解跟随短语"并且但不限于"，除非另有明确说明。如本文所用的，单数形式"一(a)"、"一个(an)"和"该(the)"包括复数指示物，除非上下文另有明确指出。如本文所用的，术语"约"意指"大约"(例如，加或减约10％的指示值)。I.化合物本公开尤其提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C或N；A、B和D为环；该键表示在含有N和X两者的芳族环中的归一化键(normalizedbond)，其当X为C时形式上地由C＝C键表示且当X为N时由单键表示；环A具有式(A-1)或(A-2)：环A具有式(A-1)或(A-2a)：其中E1和E2为环；环B为稠合3-7元碳环或稠合4-7元杂环，其各自被n个独立地选自RB的取代基取代，其中n为0、1、2或3；环D为C3-7环烷基或4-10元杂环烷基，其各自被k个独立地选自RD的取代基取代，其中k为0、1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C或N；A、B和D为环；该键表示在芳族环中含有N和X两者的归一化键，其当X为C时形式上地由C＝C键表示且当X为N时由单键表示；环A具有式(A‑1)或(A‑2)：其中E1和E2为环；环B为稠合3‑7元碳环或稠合4‑7元杂环，其各自被n个独立地选自RB的取代基取代，其中n为0、1、2或3；环D为C3‑7环烷基或4‑10元杂环烷基，其各自被k个独立地选自RD的取代基取代，其中k为0、1、2或3；环E1选自C3‑7环烷基、C6‑10芳基、4‑10元杂环烷基和5‑10元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自RE的取代基取代；环E2选自C3‑7环烷基、C6‑10芳基、4‑10元杂环烷基和5‑10元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自RE的取代基取代；G3为N或CR3；R1选自H、F和NH2；R2选自H、卤代和CN；R3选自H、卤代和CN；R4选自H、F和NH2；每个RB独立地选自CyB、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1和氧代；其中RB的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基取代基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CyB、卤代、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1每个RD独立地选自CyD、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2和氧代；其中RD的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基取代基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CyD、卤代、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；每个RE独立地选自CyE、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3和氧代；其中RE的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CyE、卤代、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.15 US 61/752,897;2013.03.15 US 61/790,952;1.一种式(II-2)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：n为0、1、2或3；k为0、1、2或3；环A具有式(A-1)或(A-2)：其中E1和E2为环；环E1为苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自RE的取代基取代；环E2为苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自RE的取代基取代；G3为N或CR3；R1选自H、F和NH2；R2选自H、卤代和CN；R3选自H、卤代和CN；R4选自H、F和NH2；每个RB独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1、和氧代；每个RD独立地选自CyD、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；每个RE独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；其中RE的所述C1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；CyD各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；且每个Ra1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基。2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n为0。3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n为1。4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RB独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa1。5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RB独立地选自CN、OH、甲氧基和氧代。6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RB独立地选自CN、OH和甲氧基。7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RD独立地选自卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2。8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RD独立地选自C1-6烷基、ORa2和NRc2Rd2。9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RD独立地选自甲基、OH和NH2。10.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为3-氨基哌啶-1-基、3-氨基-4-羟基哌啶基或3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基。11.如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中在形成环D的哌啶-1-基环的3位处的碳原子的构型为(S)。12.如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中在形成环D的哌啶-1-基环的3位处的碳原子的构型为(R)。13.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为(3S)-氨基哌啶-1-基、(3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3R,4R,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3R,4S,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基或(3R,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基。14.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为(3R)-氨基哌啶-1-基、(3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3S,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶基、(3S,4R,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3S,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基、(3S,4S,5R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基或(3S,4S,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基。15.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为选自式(D-3)-(D-7)的基团：16.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为选自式(D-8)-(D-19)的基团：17.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为式(D-3)：18.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为式(D-4)：19.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述部分为式(D-5)：20.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A具有式(A-1)：21.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R1选自H和NH2。22.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环E1为被独立地选自RE的取代基2,6-二取代的苯基。23.如权利要求22所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RE独立地选自卤代。24.如权利要求23所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环E1为2,6-二卤代-取代的苯基。25.如权利要求24所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环E1为2,6-二氟苯基。26.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中G3为CR3。27.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中G3为N。28.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A具有式(A-2)：29.如权利要求28所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中G3为CR3。30.如权利要求28所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中G3为N。31.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A具有式(A-2a)：32.如权利要求26所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2为H或卤素。33.如权利要求32所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R2为F。34.如权利要求26所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3为H。35.如权利要求26所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R4选自H和NH2。36.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环E2为被独立地选自RE的取代基2,6-二取代的苯基。37.如权利要求36所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个RE独立地选自卤代。38.如权利要求37所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环E2为2,6-二卤代-取代的苯基。39.如权利要求38所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环E2为2,6-二氟苯基。40.如权利要求1所述的化合物，其中Ra1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3各自独立地为H或C1-6烷基。41.一种化合物，其中所述化合物选自下列化合物、或其药学上可接受的盐：5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{7-[3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{7-[3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{7-[3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(4-乙氧基-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-[4-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基]-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基硫基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；和N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲磺酰)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺N-{4-[3-氨基-5-环丙基-4-羟基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺3-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺N-{4-[3-氨基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-[2,6-二氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；和5-氨基-N-{4-[3-氨基-4-羟基-4,5-二甲基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺。42.一种化合物，其中所述化合物选自下列化合物、或其药学上可接受的盐：5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{7-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{7-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-羟基-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7R)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；3-氨基-N-{4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3R,4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-基}-2-(2,6-二氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；5-氨基-N-{4-[(3S,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：CB·薛，YL·李，H·冯，J·潘，A·王，K·张，W·姚，F·张，J·卓，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US